【化工儀器網(wǎng) 科技前沿】蛋白質糖基化是目前在高等真核生物中發(fā)現(xiàn)的普遍重要的蛋白質翻譯后修飾方式之一。該類修飾涉及聚糖與蛋白質分子的連接，是蛋白質分子正確折疊、維持穩(wěn)定、參與互作和細胞黏附等活動所必需的，異常的糖基化修飾會導致多種人類重大疾病發(fā)生，例如白血病(leukemia)、胰腺功能障礙(pancreatic dysfunction)、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)等。由于糖基化的復雜性，研究難度大，相關領域研究起步較晚，研究結果還不盡完善。該研究通過探索葡萄糖的調(diào)控角色突出了葡糖轉移酶的功能結構特性及其對人類健康和疾病的影響，為科學屆認識葡萄糖修飾的重要性提供了一次機會。
 

　　在動物胚胎神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中Notch蛋白對決定細胞未來命運發(fā)揮著重要作用，該蛋白也在成人大腦特別是海馬組織等高突觸可塑性區(qū)域表達。多種證據(jù)表明Notch1參與了神經(jīng)元凋亡、軸突回縮、以及缺血性腦卒引起的神經(jīng)退行性病變。葡萄糖基化是調(diào)控Notch受體S2切割，細胞表面展示、轉運，以及EGF重復序列穩(wěn)定性的重要修飾。由于Notch受體發(fā)揮正常功能需要糖基化修飾，其修飾缺陷會引起γ分泌酶(該酶參與淀粉樣前體蛋白APP切割形成Aß分子)對Notch的切割，有可能參與 AD發(fā)病的機制。Notch蛋白保守的表皮生長因子EGF-like重復序列的葡萄糖基化由O-葡糖基轉移酶POGLUTs催化完成，該酶通過KDEL-like信號駐留于內(nèi)質網(wǎng)中。POGLUTs不僅具有葡萄糖基轉移酶活性，還具有連接木糖至EGF保守重復序列的木糖基轉移活性，而這些酶活特性的實現(xiàn)取決于內(nèi)質網(wǎng)內(nèi)糖的濃度水平和酶的構象變化。此外，POGLUTs通過Notch蛋白和轉化生長因子β1(TGF-β1)信號操縱了正常細胞周期循環(huán)或增殖所需的周期蛋白依賴性激酶CDKIs的表達。已有研究發(fā)現(xiàn)POGLUTs異常過度或下調(diào)表達均會導致一些嚴重的并發(fā)癥發(fā)生，如肌肉萎縮癥、白血癥、肝功能障礙等。有趣的是，POGLUTs通過控制不同CDKIs的表達可發(fā)揮對細胞增殖誘導和抑制的雙重作用。這項研究評述將有助于更深入了解當前糖生物學、癌癥和細胞通信等研究領域中葡萄糖所扮演的角色。
 

　　該論文近期在Nature 子刊《Cell Death & Disease》(5 years IF=6.486)以“Structure, Function, and Pathology of Protein O-Glucosyltransferases”為題在線發(fā)表。中國科學院大學生命科學學院博士生Muhammad Zubair Mehboob為該論文的第一作者，郎明林教授為論文的通信作者。該工作得到生物互作卓越創(chuàng)新中心、國家自然科學基金、北京市自然科學基金、河北省應用基礎研究計劃重點基礎研究項目和河北省百名創(chuàng)新人才計劃項目的資助。