陪伴我們近萬年的“二師兄” 這次拿出了自己的心臟
——淺談人體異種器官移植
“器官移植”，就是將一個(gè)人的器官，移植到另一個(gè)人的體內(nèi)；而“異種器官移植”理解起來就相對(duì)困難，簡單來說就是將不同物種生物的器官如猴子、狒狒等，移植到人類體內(nèi)，代替人類原來的器官運(yùn)作。
這個(gè)概念難以被理解的點(diǎn)在于聽起來非常不可思議，猴子的心、豬的心，在人的胸膛里跳動(dòng)，怎么可能呢？事實(shí)上，這是可能的。
近日，美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)生們進(jìn)行了一例異種器官移植手術(shù)，他們將一顆基因編輯豬的心臟，成功地移植到了一名57歲的患者體內(nèi)。
而早在2021年10月，紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家們就已經(jīng)有過將基因編輯后的豬腎臟移植到腦死亡志愿者體內(nèi)的成功案例了，據(jù)了解，這次移植的豬源腎臟在移植兩天內(nèi)沒有發(fā)生排斥，并且工作了54小時(shí)。
器官移植受體供體數(shù)量不平衡 豬走進(jìn)科學(xué)家的視野
可以說，器官移植是終末期臟器功能衰竭患者治療的最后希望，對(duì)多數(shù)國家而言，器官自愿捐獻(xiàn)是器官移植的唯一合法來源，然而由于歷史、文化、心理等因素，器官移植受體與供體數(shù)量一直都呈現(xiàn)出一種極不平衡的狀態(tài)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球每年約有200萬人需要進(jìn)行器官移植手術(shù)，在美國，每天約有21人在等待器官的過程中死亡，器官移植的巨大缺口使得異種器官移植有了廣闊市場。
從理論上來說，只要外來器官在人體內(nèi)正常運(yùn)作且不被人體排斥，那么所有符合條件的物種，都可以作為器官移植的供體，于是“異種器官移植”的概念就誕生了。
抱著這樣的想法，科學(xué)家們將目光放在了動(dòng)物身上，起先被用作實(shí)驗(yàn)的是有“人類近親”之稱的靈長類動(dòng)物(如猩猩、狒狒等)，但由于實(shí)驗(yàn)費(fèi)用高昂，且存活效果極差，以靈長類動(dòng)物為器官移植來源的方法無法推廣應(yīng)用。
于是，一個(gè)從一萬都年前就開始陪伴著人類的“二師兄”——豬，被科學(xué)家選中走進(jìn)了實(shí)驗(yàn)室。豬的器官的結(jié)構(gòu)、大小、功能和人體器官相近，而且繁育成本低，是供人的異種器官移植供體的理想選擇。
異種器官移植理想供體找到后 又有“世紀(jì)難題”
事實(shí)上，從幾十年前開始，豬的組織就開始作為一種手段來幫助人類進(jìn)行疾病的治療了，比如心臟瓣膜置換手術(shù)的瓣膜可以用豬的心臟瓣膜來代替；在進(jìn)行直腸和膀胱的修復(fù)時(shí)，豬的小腸黏膜組織也是一個(gè)很好的選擇。
然而，整個(gè)器官的置換終究與某個(gè)失活結(jié)構(gòu)性組織的置換不同，它置換之后并不會(huì)像失活組織一樣被人類的受體細(xì)胞重新填充，而是要代替原來器官的功能進(jìn)行運(yùn)作。這也就牽扯出異種器官移植的兩大“世紀(jì)難題”——免疫排斥反應(yīng)和生物安全問題（內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染）。
免疫排斥反應(yīng)包括超急性、急性和細(xì)胞性免疫排斥反應(yīng)，專家指出，豬的細(xì)胞中有一種α-gal糖分子，被人的免疫系統(tǒng)識(shí)別后，可能會(huì)在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)導(dǎo)致器官衰竭。
生物安全問題主要是指跨物種見的交叉感染，包括疾病的傳播和內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，其中內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染是很嚴(yán)重的情況。2000年美國加州斯克里普斯研究所的丹妮·沙羅門在《自然》上公布的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，豬的細(xì)胞中普遍存在的“豬內(nèi)生逆轉(zhuǎn)錄酶病毒”(PERV)，能夠感染人體細(xì)胞，威脅人的健康。
針對(duì)免疫排斥反應(yīng)，科學(xué)家利用基因編輯技術(shù)成功培育出了敲除α-gal基因的克隆豬，異種器官移植的推廣應(yīng)用做出了極大的貢獻(xiàn)，而PERV則麻煩得多，它們存在于豬的遺傳DNA內(nèi)，這也就意味著它們無法簡單通過供體豬的培育過程排除。
基因編輯技術(shù)消除PERV 讓異種器官移植成為可能
中國科學(xué)家楊璐菡是異種器官移植怎么都繞不開的人物，她師從“合成生物學(xué)之父”——美國科學(xué)院與工程學(xué)院雙料院士George Church教授。2015年，楊璐菡以并列作者的身份在頂級(jí)期刊《科學(xué)》上發(fā)表了通過使用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)(基因剪刀技術(shù))成功抑制了豬體內(nèi)PERV的基因的成果，這項(xiàng)研究使得豬源異種器官移植的進(jìn)程有了質(zhì)的飛躍。
2017年，楊璐菡和團(tuán)隊(duì)利用基因簡單技術(shù)完成了豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)酶基因的敲除，成功克隆出沒有內(nèi)源性病毒的“豬2.0”；2020年9月，由George Church和楊璐菡共同創(chuàng)立的杭州啟函生物科技有限公司宣布，他們已經(jīng)成功克隆出了具有更好的兼容性、且完全消除了PERV、可用于臨床的異種器官移植雛形“豬3.0”。
這一消息的發(fā)出，完全扭轉(zhuǎn)了世界異種器官移植的態(tài)勢(shì)。
異種器官移植的爭議 從臨床前走向臨床還要多久
基因編輯技術(shù)的發(fā)展讓異種器官移植不再是天方夜譚，使得終末期器官衰竭患者除了接受人自愿捐獻(xiàn)的器官之外，多了一條活下去的道路。但即使技術(shù)難題被破解，異種器官移植的安全性和有效性也缺乏數(shù)據(jù)驗(yàn)證，更有可能引發(fā)世界性公共安全衛(wèi)生問題的可能性，而且有關(guān)異種器官移植的倫理爭議也從它誕生的第一天起就沒停過。
異種器官移植主要還是集中在基礎(chǔ)動(dòng)物研究和臨床前研究，各國及各大國際組織都對(duì)異種器官移植臨床試驗(yàn)施加了諸多條件。前文提到的57歲患者接受異種心臟移植的事件，是美國FDA是以“同情使用”批準(zhǔn)的，不屬于臨床試驗(yàn)范疇。
2008年，世界衛(wèi)生組織在長沙專門討論異種移植的國際會(huì)議上起草并發(fā)表了《長沙公報(bào)》，提出異種移植十項(xiàng)原則，如下：
1、成功的異種移植具有治療多種嚴(yán)重疾病的潛力，可為目前得不到移植器官的人提供移植。
2、潛在的動(dòng)物可以充足供應(yīng)現(xiàn)成的，高質(zhì)量的細(xì)胞、組織和器官以供移植，動(dòng)物的基因修飾可以提高這種異種移植物的有效性。
3、異種移植是一個(gè)復(fù)雜的過程，它會(huì)帶來風(fēng)險(xiǎn)，包括移植排斥反應(yīng)、移植物功能不全以及將已識(shí)別或未識(shí)別的傳染病傳染給接受者；還存在著發(fā)展成嚴(yán)重的或新穎的感染的風(fēng)險(xiǎn)，這種感染不僅會(huì)感染移植接受者，而且也會(huì)感染密切接觸者或更廣泛的人類或動(dòng)物種群。
4、由于這些更廣泛的群體風(fēng)險(xiǎn)，需要有效地監(jiān)管異種移植臨床試驗(yàn)及其操作程序。沒有政府有效的監(jiān)管不應(yīng)該進(jìn)行異種移植。監(jiān)管應(yīng)該有法律依據(jù)，有權(quán)禁止不受監(jiān)管的異種移植活動(dòng)，并按照監(jiān)管要求強(qiáng)制執(zhí)法。監(jiān)管制度應(yīng)該透明，必須包括科學(xué)的和倫理的評(píng)估，并應(yīng)由公眾參與。
5、由于群體的風(fēng)險(xiǎn)，在建議的異種移植臨床試驗(yàn)中預(yù)期的受益應(yīng)該大大高于風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)受益的這種預(yù)期水平應(yīng)該與風(fēng)險(xiǎn)水平相稱。
6、異種移植臨床試驗(yàn)的提出者必須能夠清楚地為其在特定病人群體身上進(jìn)行一項(xiàng)特殊的試驗(yàn)進(jìn)行辯護(hù)。病人的選擇應(yīng)該基于知情同意，并鼓勵(lì)病人愿意接受這種試驗(yàn)所要求的特殊條件，鼓勵(lì)他們遵從相應(yīng)規(guī)則，并將對(duì)自己和社會(huì)的風(fēng)險(xiǎn)最小化。
7、參與異種移植通常要求長期儲(chǔ)存動(dòng)物和病人的樣本，治療前和治療后的情況以及記錄；要求對(duì)接受異種移植物的病人以及他們的密切接觸者進(jìn)行終生的隨訪；必須嚴(yán)格分析試驗(yàn)結(jié)果。異種移植物的接受者必須是在合適的數(shù)據(jù)庫中注冊(cè)，并具有對(duì)供體動(dòng)物的可追溯性，但要確保病人的隱私得到保護(hù)。
8、醫(yī)療團(tuán)隊(duì)必須具備合適的專業(yè)知識(shí)，并了解對(duì)病人、他們自己和群體的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)閷?duì)群體有感染疾病的風(fēng)險(xiǎn)，必須對(duì)有一個(gè)到位的警戒和監(jiān)視系統(tǒng)以及應(yīng)急計(jì)劃，以及時(shí)識(shí)別和回應(yīng)與異種移植相關(guān)的感染。
9、需要有一個(gè)全球系統(tǒng)來交換信息，防止不受監(jiān)管的異種移植，對(duì)各國提供支持，協(xié)調(diào)對(duì)異種移植的警戒、監(jiān)視以及對(duì)可疑的感染做出應(yīng)對(duì)。
10、由于異種移植成功的潛在受益，從一開始就要考慮未來對(duì)這種治療的公平可及，應(yīng)該鼓勵(lì)政府部門支持異種移植研究和開發(fā)。
參考來源：科學(xué)網(wǎng)、新華網(wǎng)、生物探索網(wǎng)
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