CCIT--容器密閉完整性測(cè)試的疑問(wèn)與解答

十年前，容器封閉系統(tǒng)完整性測(cè)試，要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行無(wú)菌測(cè)試。十年后，（CCIT）容器封閉完整性測(cè)試，要對(duì)微生物進(jìn)行挑戰(zhàn)測(cè)試，或者進(jìn)行更多的循環(huán)染色試驗(yàn)。隨著科技的進(jìn)步，泄漏測(cè)試技術(shù)的更新和研究共享的延伸，對(duì)CCIT容器密閉完整性測(cè)試重新定義，以下是相關(guān)的疑問(wèn)與解答：

疑問(wèn)1、需要進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)測(cè)試以驗(yàn)證包裝完整性，和/或驗(yàn)證替代物理化學(xué)CCIT方法的靈敏度嗎？

驗(yàn)證物理化學(xué)泄漏測(cè)試，進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)測(cè)試比較。不過(guò)，現(xiàn)在沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的微生物挑戰(zhàn)方法作為比較的基礎(chǔ)，微生物挑戰(zhàn)測(cè)試是*的概率測(cè)試。相反，使用適當(dāng)?shù)目勺匪菪孤┰囼?yàn)對(duì)泄漏測(cè)試儀器性能進(jìn)行鑒定。例如，可以通過(guò)NIST氣流計(jì)將空氣泄漏引入測(cè)試室來(lái)驗(yàn)證真空衰減泄漏測(cè)試儀器的性能。在鑒定后，適當(dāng)?shù)男孤y(cè)試方法驗(yàn)證方案要求在多天的操作中隨機(jī)測(cè)試多個(gè)陽(yáng)性和陰性對(duì)照包的成功區(qū)分。同樣，監(jiān)管機(jī)構(gòu)此前預(yù)計(jì)微生物挑戰(zhàn)數(shù)據(jù)是市場(chǎng)批準(zhǔn)的新產(chǎn)品申請(qǐng)的一部分。目前，美國(guó)監(jiān)管市場(chǎng)的機(jī)構(gòu)僅批準(zhǔn)受到來(lái)自敏感且經(jīng)適當(dāng)驗(yàn)證的非數(shù)據(jù)的支持微生物CCIT方法。

疑問(wèn)2、染料進(jìn)入測(cè)試，如USP <381>自密封能力是有效的CCIT方法嗎？

標(biāo)準(zhǔn)組織（ISO）染料用于檢測(cè)多劑量塞子可用注射針，反復(fù)穿刺時(shí)重新閉合的能力。不過(guò)，這些檢測(cè)未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，不可靠或不夠靈敏，結(jié)果通常是可變的和主觀的。分光光度染料檢測(cè)不能消除假陽(yáng)性或陰性結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。另一種常見(jiàn)的染料進(jìn)入誤區(qū)是測(cè)試方法靈敏度定義為染料檢測(cè)的定量限。相反，泄漏測(cè)試方法的靈敏度是測(cè)試在無(wú)泄漏容器和泄漏容器的隨機(jī)混合物中識(shí)別具有特定缺陷的包裝的能力。如果入口測(cè)試的挑戰(zhàn)條件無(wú)法將染料吸入包裝中，或者產(chǎn)品本身阻塞或堵塞泄漏路徑，那么識(shí)別微量痕跡染料的檢測(cè)方法將是無(wú)效的。

疑問(wèn)3、通過(guò)將針，管或移液管插入包裝而制成的陽(yáng)性對(duì)照（帶有泄漏包裝），能充分證明CCIT方法的能力嗎？

將線(xiàn)，針，管或移液管插入注射劑玻璃小瓶，注射器筒或彈性塞中是產(chǎn)生缺陷的較便宜且簡(jiǎn)單的方法， 并且可用于篩選泄漏測(cè)試方法。但是，在許多情況下，人工插入包裝中的長(zhǎng)通道或線(xiàn)無(wú)法替代在整容器中策略性定位的更現(xiàn)實(shí)的缺陷，包括在關(guān)鍵的密封位置。在玻璃瓶壁上使用激光鉆孔的研究表明，液體產(chǎn)品配方中的蛋白質(zhì)活性物質(zhì)可能會(huì)堵塞缺陷，因此無(wú)法使用依靠氣體或液體流過(guò)泄漏的泄漏測(cè)試方法，如真空衰減或染料進(jìn)入（ 5）。如果有其他類(lèi)型的人工缺陷，可能會(huì)忽略這一情況，特別是當(dāng)使用除產(chǎn)品本身以外的解決方案。

疑問(wèn)4、氦質(zhì)譜是包裝完整性驗(yàn)證有用的方法嗎？

氦質(zhì)譜是一種高度靈敏的泄漏檢測(cè)工具，用于定量測(cè)量密封包裝的泄漏。從歷*看，氦測(cè)試用于更好地了解微生物通過(guò)已知泄漏路徑進(jìn)入的可能性（6）。但是，氦質(zhì)譜僅與測(cè)試包中的氦濃度一樣準(zhǔn)確。用氦示蹤氣體浸沒(méi)測(cè)試包需要刺穿封閉的包裝，然后重新密封注射部位或在封閉之前沖洗包裝。這兩種方法都依賴(lài)于技術(shù)，對(duì)產(chǎn)品填充包具有破壞性。在進(jìn)行泄漏測(cè)試之前，測(cè)試包內(nèi)的氦氣可能會(huì)因大量泄漏而迅速丟失，并且可能導(dǎo)致無(wú)意義的低泄漏率。因此，雖然非常有用，但氦質(zhì)譜不是所有注射包裝測(cè)試情況的shou選方法。

疑問(wèn)5、有效的CCIT方法必須檢測(cè)直徑小至0.2μm的包裝泄漏嗎？

理想的泄漏檢測(cè)方法可以識(shí)別直徑為0.2μm的所有泄漏，以及任何產(chǎn)品包裝中的大型可見(jiàn)缺陷，快速，非破壞性和準(zhǔn)確，這種方法尚不存在。如果存在，要證明其能力的大挑戰(zhàn)可能是在測(cè)試包中產(chǎn)生亞微米泄漏，用微管等模擬亞微米泄漏有其自身的問(wèn)題（見(jiàn)誤區(qū)4）。據(jù)報(bào)道，激光鉆孔技術(shù)可在層壓薄膜中產(chǎn)生小至約2至3μm（標(biāo)稱(chēng)直徑）的缺陷，或在玻璃小瓶中產(chǎn)生約4至5μm的缺陷。較小的孔容易被碎屑堵塞，并且它們的尺寸不容易驗(yàn)證，很少有由于亞微米級(jí)泄漏而發(fā)生產(chǎn)品召回。相反，零星的包裝缺陷或生產(chǎn)過(guò)程趨于失控，引發(fā)了常規(guī)檢查錯(cuò)過(guò)的更嚴(yán)重泄漏的產(chǎn)品。更有用和更實(shí)用的泄漏測(cè)試方法發(fā)現(xiàn)了小的切實(shí)存在的泄漏，但也發(fā)現(xiàn)了許多較大的明顯缺陷，導(dǎo)致產(chǎn)品召回。

疑問(wèn)6、高壓泄漏檢測(cè)（HVLD）是破壞性泄漏測(cè)試方法嗎？

來(lái)自Hospira的科學(xué)家報(bào)告說(shuō)，HVLD暴露導(dǎo)致臭氧在小體積小瓶包裝的頂部空間中形成，導(dǎo)致活性物質(zhì)氧化。充足的氮?dú)鉀_洗消除了這種影響。顯然，暴露于HVLD的穩(wěn)定性測(cè)試產(chǎn)品是謹(jǐn)慎的。盡管如此，繼續(xù)成功地將HVLD用于許多類(lèi)型的藥品仍然支持這種方法的價(jià)值。

疑問(wèn)7、shou選zhuan li的泄漏測(cè)試方法可靠嗎？

 獲得zhuan li的泄漏測(cè)試儀器或技術(shù)不一定可靠，堅(jiān)固或靈敏。事實(shí)上，它可能根本不適用于給定的產(chǎn)品包裝應(yīng)用。在決定泄漏測(cè)試方法或儀器制造商之前，請(qǐng)進(jìn)行多次多天的測(cè)試?；跀?shù)學(xué)模型的泄漏檢測(cè)預(yù)測(cè)或使用少數(shù)軟件包的有限結(jié)果不是主要資本購(gòu)買(mǎi)決策的基礎(chǔ)。相反，使用隨機(jī)引入的無(wú)泄漏和泄漏包（從小到大的缺陷）多次，多天測(cè)試包裝產(chǎn)品。使用通用挑戰(zhàn)包集比較各種供應(yīng)商的儀器。在zui終確定購(gòu)買(mǎi)決策之前，租用工具以允許數(shù)據(jù)生成時(shí)間窗口。此外，成功的儀器安裝和驗(yàn)證應(yīng)是zui終付款的先決條件，以確保項(xiàng)目完成令人滿(mǎn)意。

疑問(wèn)8、殘余密封力（RSF）是包裝完整性測(cè)試方法嗎？

殘余密封力測(cè)試表明彈性體封閉物施加到小瓶（8,9）的瓶子密封表面上的力的大小。RSF測(cè)試對(duì)于驗(yàn)證壓縮密封質(zhì)量和*性至關(guān)重要。但是，RSF不測(cè)量泄漏。包裝可以具有理想的RSF并且仍然在玻璃中具有裂縫。另一方面，低RSF確實(shí)指出了瓶/閉合界面處的泄漏風(fēng)險(xiǎn)增加。

疑問(wèn)9、一種泄漏測(cè)試方法能適用于所有產(chǎn)品包裝系統(tǒng)嗎？

 許多泄漏測(cè)試方法都很有用，但沒(méi)有一種適用于所有應(yīng)用。在過(guò)去十年中，包裝完整性技術(shù)已經(jīng)大大改進(jìn)，以至于泄漏測(cè)試方法的工具箱對(duì)于各種產(chǎn)品包裝應(yīng)用是*的。通常，真空衰減方法對(duì)于測(cè)試粉末填充的包裝和非蛋白質(zhì)的液體填充的包裝（10）是有效的。高壓泄漏檢測(cè)適用于許多含有液體配方的包裝系統(tǒng)（5）。基于激光的氣體頂空檢測(cè)的頻率調(diào)制光譜對(duì)于需要真空或惰性氣體頂空的包裝非常有用（11）。這些非破壞性的快速泄漏測(cè)試方法是當(dāng)今主要的CCIT工具。隨著技術(shù)的進(jìn)步，其他方法可能會(huì)成為泄漏檢測(cè)的前沿，*依賴(lài)微生物挑戰(zhàn)和染料進(jìn)入測(cè)試的時(shí)代即將落幕。

疑問(wèn)10、容器封閉系統(tǒng)的完整性得到驗(yàn)證后，還需要CCIT嗎？

單一產(chǎn)品包裝完整性驗(yàn)證研究提供了一種時(shí)間點(diǎn)測(cè)量，在產(chǎn)品生命周期質(zhì)量保證方面幾乎沒(méi)有價(jià)值。它沒(méi)有考慮日常運(yùn)營(yíng)變化或包裝組件批次之間的差異。此外，它不保證常規(guī)生產(chǎn)和發(fā)布的產(chǎn)品是*的。