XSL0121 高尿酸血癥模型 免疫代謝系統(tǒng)模型

高尿酸血癥模型  免疫代謝系統(tǒng)模型

臨床上高尿酸血癥(hyperuricemia)是指機(jī)體細(xì)胞外液的尿酸鹽呈超飽和狀態(tài)，高尿酸血癥患者的血尿酸鹽 通常超過417μmol/L，其發(fā)生機(jī)制主要為尿酸生成增多或腎臟尿酸排泄減少。超高蛋白膳食是引起機(jī)體嘌 呤代謝紊亂的重要原因，過量糖類、脂肪、蛋白質(zhì)、鹽的攝入及大量飲酒與本病發(fā)病率增加密切相關(guān)。 5％～12％的高尿酸血癥患者會(huì)發(fā)展成為痛風(fēng)，痛風(fēng)不僅可以侵犯患者的骨和關(guān)節(jié)，而且還容易累及腎臟 和心血管系統(tǒng)。

高尿酸血癥及原發(fā)性痛風(fēng)與人類肥胖癥、高脂血癥、高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病呈顯著正相 關(guān)，高尿酸血癥也是機(jī)體發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素之一；同時(shí)心腦血管疾病伴發(fā)高尿酸血癥的患者常 易誘發(fā)急性心肌梗死、卒中，使這些疾病的發(fā)病率和病死率增高。因此，痛風(fēng)和糖尿病一樣，也是危害人 類健康的一種嚴(yán)重的代謝性疾病。

目前，國內(nèi)外高尿酸血癥模型的復(fù)制方法主要有：

①給予模型動(dòng)物飼喂、注射次huang嘌呤。

②用氧嗪酸抑制大鼠或小鼠尿酸酶活性。

③通過胚胎干細(xì)胞同源性重組，破壞小鼠尿酸酶基因(EC1171313)，再用基因重組法獲得尿酸酶缺乏的突 變小鼠，制成高尿酸血癥模型小鼠。

 1 大鼠高尿酸血癥模型

(1)復(fù)制方法 體重約200g成年雄性大鼠，分別以200mg/kg體重、250mg/kg體重的劑量給大鼠灌服腺嘌呤加乙胺丁醇， 每天灌服1次；200mg/(kg·d)為中劑量，250mg/(kg·d)為高劑量；中、高劑量大鼠于給藥第7, 14, 21日時(shí)血 尿酸水平均可升高。

(2)模型特點(diǎn)

增加模型動(dòng)物體內(nèi)尿酸、尿酸前體(次huang嘌呤、huang嘌呤)的量，或抑制腎小管尿酸的分泌均可引起機(jī)體血尿 酸水平升高。大劑量給予尿酸或尿酸前體來提高大鼠血尿酸水平為目前復(fù)制大鼠高尿酸血癥模型的主要方 法，有些是在前者的基礎(chǔ)上聯(lián)合抑制尿酸排泄藥(乙胺丁醇、煙suan等)或尿酸酶抑制劑(oxonic acid)。

上述腺嘌呤法運(yùn)用最多，通常采用飼料喂養(yǎng)和灌胃兩種途徑，但是飼料喂養(yǎng)由于動(dòng)物個(gè)體差異，導(dǎo)致攝入 藥物量不均而造成模型動(dòng)物血尿酸變化不均一。而經(jīng)口灌服腺嘌呤加乙胺丁醇造模則藥量容易控制，模型 動(dòng)物血尿酸變化比較穩(wěn)定。模型制作過程中乙胺丁醇的應(yīng)用可增加尿酸在動(dòng)物體內(nèi)的蓄積，使模型效果更 為理想。本模型制作方法簡單，形成高尿酸血癥時(shí)間較短。

(3)比較醫(yī)學(xué)

臨床上高尿酸血癥是由于尿酸產(chǎn)生過多和/或腎臟排泄尿酸減少所致的疾病。由于嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)尿酸代謝 與人類有很大差異，這些動(dòng)物體內(nèi)的尿酸可以繼續(xù)通過尿酸酶等進(jìn)一步分解成為尿囊su。

而人則缺乏尿酸酶，大部分以尿酸形式從尿中排出。雖然存在上述差異，但目前嚙齒類動(dòng)物仍被廣泛用于 高尿酸血癥的模型制作和研究。大鼠高尿酸血癥時(shí)常導(dǎo)致其腎功能損害，因此多用于復(fù)制高尿酸血癥腎病 模型，觀察高尿酸血癥時(shí)機(jī)體腎臟、脾臟的病理變化。而小鼠則常用于單純高尿酸血癥模型的建立，或合 并其他疾病如高脂血癥、尿酸性腎病等模型的研究。

2 小鼠高尿酸血癥模型

1.次黃嘿呤高尿酸血癥小鼠模型

(1)復(fù)制方法 體重約為20g的KM小鼠，按1000mg/kg體重的劑量一次性經(jīng)腹腔注射huang嘌呤(hypoxanthine)，注射后分 別于預(yù)定時(shí)間采血作血尿酸測(cè)定。

(2)模型特點(diǎn) 經(jīng)腹腔注射次huang嘌呤后0.5h，模型小鼠血清尿酸值達(dá)到高峰，至6h后血清尿酸值可降低到一半，但仍接近 高尿酸血癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。與正常對(duì)照動(dòng)物相比，模型動(dòng)物血清尿酸值明顯升高并可持續(xù)24h。其中0.5 ～1h期間，尿值已超過血清尿酸值的飽和濃度。當(dāng)采用低于1000mg/kg體重劑量的次huang嘌呤劑量造模時(shí)， 則不但不能顯著升高血清尿酸值，反而會(huì)導(dǎo)致血尿酸降低，原因可能是激活機(jī)體代謝酶系統(tǒng)或腎臟代償功 能加強(qiáng)所致。模型制作方法簡單，成模時(shí)間短，模型表現(xiàn)較穩(wěn)定。

(3)比較醫(yī)學(xué) 由于人類高尿酸血癥病因復(fù)雜，影響因素多，形成時(shí)間長，因此制備相應(yīng)的動(dòng)物模型較困難。高尿酸血癥 患者除表現(xiàn)為尿酸排泄減少外，常伴有機(jī)體嘌呤代謝紊亂。本模型采用直接注射生成尿酸的前體物質(zhì)—— 次huang嘌呤的方法，可以較簡便地建立穩(wěn)定性較好的高尿酸血癥動(dòng)物模型。模型適用于抗高尿酸血癥藥物治 療和藥物篩選方面的研究。

3.氧嗪酸鉀鹽高尿酸血癥小鼠模型

(1)復(fù)制方法

體重約為28g的雄性KM小鼠，按300mg/kg體重的劑量經(jīng)腹腔注射氧嗪酸鉀鹽，注射后2h后其血尿酸水平 明顯升高，與正常對(duì)照對(duì)比有顯著差異(P<0.001)。

(2)模型特點(diǎn)

本模型制作方法簡便，短時(shí)間內(nèi)就可造成血尿酸升高，重復(fù)性好，但模型小鼠形成的高尿酸血癥僅能維持 5h，也存在時(shí)效性。本模型在國際上使用較為普遍，通常用于抗高尿酸血癥和痛風(fēng)藥物治療作用的評(píng)價(jià)。

(3)比較醫(yī)學(xué)

高尿酸血癥時(shí)機(jī)體出現(xiàn)尿酸生成增多或腎臟尿酸排泄減少。本模型使用的氧嗪酸(oxonic acid)，是一種化 學(xué)尿酸酶抑制劑，它可抑制模型小鼠體內(nèi)的尿酸酶活性，使動(dòng)物體內(nèi)的尿酸不能分解，從而造成機(jī)體內(nèi)血 清尿酸生成增多，最后形成高尿酸血癥動(dòng)物模型。本模型的造模機(jī)制、高尿酸血癥的發(fā)生時(shí)間和維持時(shí) 間，與腺嘌呤造成的高尿酸血癥動(dòng)物模型明顯不同，后者主要是采取增加動(dòng)物體內(nèi)的尿酸含量造模，同時(shí)高尿酸血癥的維持時(shí)間也較長。

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