減肥肽 替爾泊肽Tirzepatide 2023788-19-2

2023年11月8日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)禮來的替爾泊肽（Tirzepatide，商品名為Zepbound）上市，成為同類上市產(chǎn)品雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑（GIP/GLP-1）肥胖治療藥物。

減重藥物近年處于熱度中，2021年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾和諾德的司美格魯肽（Semaglutide，商品名為Wegovy）作用減肥藥上市。對(duì)比在糖尿病與非糖尿病的兩項(xiàng)臨床研究結(jié)果，司美格魯肽均劣于Tirzepatide的這兩項(xiàng)臨床結(jié)果：司美格魯肽可使1/3的肥胖者減輕了至少20%的體重；Tirzepatide幫助超過50%的肥胖者減輕了至少20%的體重。此外，禮來在2023年4月也啟動(dòng)了Tirzepatide與司美格魯肽在減肥適應(yīng)癥的頭對(duì)頭試驗(yàn)（SURMOUNT-5），旨在對(duì)比Tirzepatide與司美格魯肽2.4mg治療72周的有效性和安全性。

值得注意的是，2023年10月3日，禮來在歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）第59屆年會(huì)上就公布了Tirzepatide肥胖治療領(lǐng)域首項(xiàng)中國(guó)新證據(jù)。SURMOUNT-CN是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，共入組了210名中國(guó)患者，以1:1:1的比例隨機(jī)分組，分別接受Tirzepatide 10mg或15mg或安慰劑每周一次治療。共同主要終點(diǎn)為在52周時(shí)tirzepatide（10mg和/或15mg）相較于安慰劑在體重的變化百分比和達(dá)到體重減輕≥5%的患者比例方面的優(yōu)效性。研究結(jié)果顯示：第52周時(shí)tirzepatide 10mg組、15mg組平均體重自基線分別降低14.4%、19.9%，均優(yōu)效于安慰劑組（降低2.4%）；tirzepatide 10mg組、15mg組達(dá)到體重減輕≥5%的受試者比例分別為91.4%、92.7%，優(yōu)效于安慰劑組（29.4%）；第52周時(shí)tirzepatide 10mg組、15mg組平均腰圍自基線分別減少11.9 cm、16.4cm，優(yōu)效于安慰劑（減少2.7cm）。SURMOUNT-CN研究結(jié)果顯示，Tirzepatide（10mg，15mg）達(dá)到了共同主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，進(jìn)一步為支持Tirzepatide用于成人減重的有效性與安全性增加了強(qiáng)有力的證據(jù)，在中國(guó)成人肥胖和超重患者中實(shí)現(xiàn)了顯著且具有臨床意義的體重減輕。

2021年，禮來報(bào)道了Tirzepatide的公斤級(jí)GMP生產(chǎn)方法，采用的是固相合成/液相合成聯(lián)合策略，并結(jié)合連續(xù)流合成技術(shù)，能夠以可觀的收率得到高質(zhì)量的產(chǎn)品。

為了實(shí)現(xiàn)混合方法過程，首先是選擇將通過LPPS合成的適當(dāng)片段。片段選擇的關(guān)鍵考慮因素是肽長(zhǎng)度、片段總數(shù)、斷開點(diǎn)處氨基酸的同一性和側(cè)鏈。片段的大小和數(shù)量是重要的，因?yàn)樵S多較小的片段雖然純度高，但會(huì)導(dǎo)致具有更多LPPS步驟的更繁瑣的制造過程。更少的大碎片，同時(shí)具有更少的制造負(fù)擔(dān)，本質(zhì)上更難以以更高的制造風(fēng)險(xiǎn)獲得高純度。平衡這些考慮，禮來的研究人員選擇了四個(gè)片段用于合成替替爾泊肽。對(duì)于斷開點(diǎn)，一個(gè)關(guān)鍵方面是每個(gè)片段中C末端氨基酸的差向異構(gòu)性，因?yàn)榕cSPPS構(gòu)建中使用的Fmoc保護(hù)的氨基酸相比，酰胺主鏈?zhǔn)功?立體中心更容易發(fā)生差向異構(gòu)。在探索了各種片段后，選擇了四個(gè)片段下圖。所有四個(gè)片段都是通過SPPS合成，是易于分離的固體，可以獲得純度（97.5?99.5%純度）。