2019年底爆發(fā)的新冠疫情肆虐全球，在短短兩年內(nèi)已導(dǎo)致全球范圍內(nèi)超過1300萬人死亡，造成的經(jīng)濟(jì)損失更是不可估量。mRNA 新guan義苗的成功開發(fā)和應(yīng)用, 充分闡明了mRNA藥物在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的巨大潛力和應(yīng)用前景。mRNA藥物具備預(yù)防和治療多種疾病的潛力，有望部分替代傳統(tǒng)藥物，開拓出新的治療領(lǐng)域，帶來新的療法變革。

一、mRNA藥物介紹

信使RNA( messenger RNA，mRNA) 是一段編碼蛋白質(zhì)的核苷酸序列，在細(xì)胞質(zhì)中能夠利用細(xì)胞器表達(dá)所編碼的蛋白質(zhì)。mRNA藥物是基于靶點(diǎn)或抗原的選擇而對mRNA進(jìn)行化學(xué)修飾，并通過特定遞送系統(tǒng)（如LNP）進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生特定的蛋白質(zhì)（對應(yīng)化學(xué)修飾設(shè)計(jì)目的），在細(xì)胞內(nèi)或分泌到細(xì)胞外后發(fā)生效應(yīng)（圖1）。理論上mRNA可以翻譯成任何蛋白，以蛋白為治療手段的藥物均可以被mRNA療法替代。

圖1 mRNA藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其發(fā)揮功效的作用流程

（來源：Current Situation and Clinical Research Progresses of Gene Therapy）

mRNA藥物根據(jù)所編碼的蛋白類型可分為兩大類：一類為編碼抗原蛋白，稱之為mRNA疫苗。另一類為編碼非抗原蛋白發(fā)揮作用，稱之為mRNA治療藥物。mRNA藥物具有以下優(yōu)勢：

mRNA無需進(jìn)入細(xì)胞核即可發(fā)揮功能，到達(dá)細(xì)胞質(zhì)中mRNA即啟動蛋白質(zhì)翻譯，因此效率更高。另外mRNA免疫源性低，不易觸發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，半衰期短、代謝產(chǎn)物chun天然，沒有持續(xù)累積毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

與DNA和病毒載體相比，mRNA只是瞬時(shí)表達(dá)編碼蛋白，不會插入到靶細(xì)胞基因組中，安全性更高。而病毒介導(dǎo)的質(zhì)粒DNA序列則存在此潛在風(fēng)險(xiǎn)。

mRNA很容易通過體外轉(zhuǎn)錄過程合成：這個(gè)過程相對廉價(jià)，并且可以快速應(yīng)用于各種療法。因此從制藥行業(yè)的角度來看，mRNA是一種非常有潛力的候選藥物，可以滿足基因治療、癌癥治療以及開發(fā)疫苗等的需求。

二、mRAN藥物藥代動力學(xué)研究策略

關(guān)于mRNA藥物的臨床前藥代動力學(xué)研究，可分為針對mRNA疫苗，mRNA治療藥物和新型藥用輔料三部分的研究。根據(jù)FDA和NMPA發(fā)布的疫苗相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，疫苗通常不需要進(jìn)行常規(guī)的藥代動力學(xué)研究，但某些特殊疫苗應(yīng)進(jìn)行生物分布的研究。mRNA疫苗屬于特殊疫苗，需要進(jìn)行生物分布研究。而mRNA治療藥物的藥代動力學(xué)研究有助于理解藥物的量效關(guān)系。對于新的藥用輔料，比如LNP遞送系統(tǒng)中陽離子脂質(zhì)或其他成份為新型藥用輔料，根據(jù)《新藥用輔料非臨床安全性評價(jià)指導(dǎo)原則》要求，需進(jìn)行體外、體內(nèi)和藥物相互作用研究。體外研究包含各種體系的代謝穩(wěn)定性和代謝產(chǎn)物鑒定，體內(nèi)研究包含動物的吸收、分布、代謝和排泄研究，以確定該輔料的體內(nèi)ADME過程。新輔料的藥物相互作用，視風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)行考察。

三、IPHASE相關(guān)產(chǎn)品

為滿足客戶對于mRNA藥物藥代動力學(xué)體外部分代謝研究的需求，IPHASE作為體外研究生物試劑yin領(lǐng)者，憑借先進(jìn)的設(shè)備，專業(yè)的技術(shù)人員和多年研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，開發(fā)出來多種用于mRNA藥物體外代謝研究的產(chǎn)品，助力廣大客戶進(jìn)行mRNA藥物早期篩選研究。

IPHASE/匯智和源憑借多年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，推出了多領(lǐng)域、多種類的gao端科研試劑，為藥物早期研發(fā)提供篩選工具，為生命科學(xué)領(lǐng)域的探索提供新材料、新方法和新手段，為食品、藥品、化學(xué)品等的遺傳毒性研究提供便捷產(chǎn)品，望廣大科研工作者咨詢。

參考文獻(xiàn)：

[1] Barbier AJ, Jiang AY, Zhang P, Wooster R, Anderson DG. The clinical progress of mRNA vaccines and immunotherapies. Nat Biotechnol. 2022 Jun;40(6):840-854

[2] 藥明康德，《藥物代謝與動力學(xué)：前沿、策略與應(yīng)用實(shí)例》

[3] 新藥用輔料非臨床安全性評價(jià)指導(dǎo)原則

[4] 新xing慣狀病毒預(yù)防用mRNA疫苗藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

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