有機化學(xué)的發(fā)展經(jīng)歷了數(shù)百年的歷史，從傳統(tǒng)的合成方法發(fā)展到過渡金屬參與的反應(yīng)，催生了一系列新穎熱門的方向。目前，定位C-H鍵活化、光致氧化還原催化等領(lǐng)域如日中天，為大家廣泛關(guān)注。

有機合成方法學(xué)接下來的熱門方向會是什么？近十年來逐步發(fā)展的有機電化學(xué)合成很可能接此重任。電化學(xué)在有機合成中已經(jīng)取得了一些重大的突破，例如P. S. Baran課題組報道了電化學(xué)烯丙基位氧化（Nature, 2016, 533, 78-81）及S. S. Stahl課題組報道了電化學(xué)醇氧化成醛的反應(yīng)（Nature, 2016, 535, 406-410）。

近日，武漢大學(xué)的雷愛文教授（點擊查看介紹）課題組報道了電極作用下吲哚與硫酚的脫氫偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建C-S鍵，這是*結(jié)合電化學(xué)的C-S鍵構(gòu)建反應(yīng)。

首先作者選擇N-甲基吲哚與4-氯苯硫酚作為模板底物對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，通過對電流大小、鹽、溶劑以及電極種類進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)采用Pt電極、電流為12 mA、LiClO4作為鹽、乙腈為溶劑時，反應(yīng)效果。

圖 1. 條件優(yōu)化。圖片來源： Angew. Chem. Int. Ed

隨后，作者對該類反應(yīng)的底物適用性進(jìn)行了考察（圖2），他們發(fā)現(xiàn)多數(shù)不同取代基取代的硫酚反應(yīng)效果較為理想，而4-甲氧基硫酚反應(yīng)效果較差，產(chǎn)率只有38%。作者同樣對不同吲哚底物的反應(yīng)效果進(jìn)行了考察，同樣得到令人滿意的底物普適性。

圖 2. 底物拓展。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed

作者隨后同樣嘗試了其它富電子底物的反應(yīng)情況（圖3），證明該反應(yīng)具有更為廣闊的應(yīng)用前景，富電子底物如芳香醚、胺、酚、吡咯、噻吩等底物均可發(fā)生反應(yīng)。

圖 3. 不同富電子底物的反應(yīng)情況。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者還對該反應(yīng)進(jìn)了機理驗證（圖4），首先在反應(yīng)體系中加入自由基抑制劑TEMPO，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)*被抑制，這說明該類反應(yīng)很可能經(jīng)由自由基歷程；隨后作者嘗試對反應(yīng)自由基中間體進(jìn)行捕獲，加入了15倍當(dāng)量的P(OEt)3，得到64%的產(chǎn)物4a，這說明在反應(yīng)體系中可能存在吲哚自由基中間體；作者接著在標(biāo)準(zhǔn)條件下不加入吲哚底物，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)定量得到二硫醚產(chǎn)物，說明在反應(yīng)條件下可能存在二硫醚中間體；zui后作者嘗試了標(biāo)準(zhǔn)條件下吲哚與二硫醚反應(yīng)，反應(yīng)中額外加入甲醇作為質(zhì)子源，zui終以56%的產(chǎn)率得到偶聯(lián)產(chǎn)物3aa，該結(jié)果表明反應(yīng)中可能涉及吲哚與二硫醚的偶聯(lián)過程。

圖 4. 機理驗證。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

通過對反應(yīng)中二硫醚濃度的檢測（圖5, (a)），可以看出反應(yīng)初始便生成大量二硫醚，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，二硫醚的濃度幾乎保持不變，但只維持在40%左右的產(chǎn)率，這說明反應(yīng)過程中二硫醚同時參與了反應(yīng)。通過對原料1a及2a的循環(huán)伏安圖（圖5, b）的分析可以看出，在電壓達(dá)到1.28 V時兩者即可發(fā)生氧化，而反應(yīng)過程中電壓為1.8-2.2 V，因此存在以上氧化過程。

圖 5.反應(yīng)中產(chǎn)物產(chǎn)率曲線圖（a）及循環(huán)伏安圖（b）。圖片來源： Angew. Chem. Int. Ed.

通過以上信息，作者提出該反應(yīng)可能的機理。在Pt電極陽極作用下，硫酚發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移氧化成自由基，自由基隨后迅速二聚成二硫醚。同時，在Pt電極陽極作用下，N-甲基吲哚也被氧化成吲哚自由基中間體與硫自由基或二硫醚反應(yīng)，進(jìn)而去質(zhì)子生成偶聯(lián)產(chǎn)物。反應(yīng)過程中伴隨著陰極還原硫酚產(chǎn)生氫氣。

圖 6. 反應(yīng)機理。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

—— 總結(jié) ——

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雷愛文課題組報道了電極作用下N-甲基吲哚與硫酚偶聯(lián)構(gòu)建C-S鍵。反應(yīng)溫和，底物適用性好，且體系簡單，環(huán)境友好。

電化學(xué)在有機合成方法學(xué)中取得越來越廣泛的應(yīng)用，無疑值得期待。然而，這一應(yīng)用當(dāng)前階段究竟去到了哪個程度呢？聽聽科研大牛Phil S. Baran在美國化學(xué)會上的主題演講吧，全場近2000人聆聽，過程中無一人離席。