看看小批量生物制品是如何灌裝加工的

生物制藥行業(yè)快速發(fā)展，強(qiáng)大的產(chǎn)品開發(fā)工具和多功能的小批量無菌流水線對(duì)于縮短“上市時(shí)間”至關(guān)重要。近數(shù)據(jù)顯示，超過40%的生物制品需要凍干，而且這一比例正在上升。許多生物制品在液體狀態(tài)下不易保存，必須通過冷凍干燥來保持穩(wěn)定性。因此，使用合適的工具縮短凍干開發(fā)時(shí)間，優(yōu)化凍干循環(huán)的可靠性至關(guān)重要。灌裝生產(chǎn)線可以設(shè)計(jì)為較慢的速度，以適應(yīng)較小的批次，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須匹配甚至超過高速生產(chǎn)線。

凍干在從罐裝到成品制造中的作用

       凍干(圖1)大大提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性和保質(zhì)期。近50%臨床試驗(yàn)中或批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)的注射劑產(chǎn)品是凍干制品，所以生物制藥制造商需要先進(jìn)的無菌凍干系統(tǒng)。凍干過程必須是可擴(kuò)展的，使制造商能夠在產(chǎn)品開發(fā)的每一個(gè)階段——從初的配方和開發(fā)，到臨床試驗(yàn)，再到全面生產(chǎn)——重復(fù)可靠的地凍干產(chǎn)品。

 從灌裝到成品制造過程中要求可擴(kuò)展性和靈活性，特別是對(duì)小批量的特殊療法。在傳統(tǒng)的大型生產(chǎn)線上，小批量生產(chǎn)不能高效地、低成本地運(yùn)行，因此需要可擴(kuò)展的凍干平臺(tái)，在這種平臺(tái)上，無論產(chǎn)品的開發(fā)階段如何，都可以在無菌的、符合GMP的條件下生產(chǎn)。

高品質(zhì)和持續(xù)的凍干-從開發(fā)到生產(chǎn)

       為了滿足在整個(gè)開發(fā)和制造過程中對(duì)一致性、可擴(kuò)展性和低成本高效益的凍干的需求，SP開發(fā)了Line of Sight™，包含過程分析技術(shù)(PAT)的凍干系統(tǒng)，用于自動(dòng)化、控制和支持凍干過程，在整個(gè)生物制藥產(chǎn)品開發(fā)過程中提供一個(gè)數(shù)據(jù)豐富的制造平臺(tái)(圖2)。

精-確控制至關(guān)重要
       Line of Sight™的基礎(chǔ)是ControLyo®，提供了在凍干過程中的精-確控制。LyoStar™3系統(tǒng)用于配方、穩(wěn)定性和周期開發(fā)研究。LyoConstellation™用于產(chǎn)品開發(fā)的后期到全面商業(yè)化生產(chǎn)。
       PAT工具還包括LyoFlux®可調(diào)諧二極管激光吸收光譜(TDLAS)，它可以精-確測(cè)量整個(gè)冷凍干燥過程中的水蒸氣濃度和氣體流速，Tempris®無線傳感器可以測(cè)量每個(gè)樣品加載模塊的溫度。
       這些技術(shù)保證凍干在整個(gè)產(chǎn)品開發(fā)過程中，無論規(guī)模大小，都可以重復(fù)和跟蹤。通過嚴(yán)格控制冷凍過程，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，縮短了干燥時(shí)間，無需改變配方或引入異物。保證了從“試驗(yàn)到生產(chǎn)”的一致性和再現(xiàn)性，大大降低了開發(fā)時(shí)間和成本。

可靠的灌裝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和快速上市至關(guān)重要
       隨著患者治療從整體人群治療轉(zhuǎn)向針對(duì)較小(個(gè)性化)患者群體的靶向治療，生物制藥行業(yè)正在向較小的無菌批量生產(chǎn)流程過渡。例如，在腫瘤學(xué)中，個(gè)性化治療如抗體藥物結(jié)合可以通過冷凍干燥顯著提高其穩(wěn)定性。通過產(chǎn)品特性、周期優(yōu)化和生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大，開發(fā)是非常耗時(shí)和昂貴的，因此，快速灌裝過程是必要的，并將產(chǎn)品損失小化。

罐裝加工面臨的挑戰(zhàn)

確保無菌
       無菌是灌裝加工生產(chǎn)中重要的挑戰(zhàn)。無菌的任何破壞都可能導(dǎo)致微生物污染，影響藥物純度。更重要的是，如果污染物在釋放前沒有被識(shí)別出來，它可能會(huì)傷害病人并導(dǎo)致產(chǎn)品召回。為了確保無菌性和法規(guī)的遵從性，整個(gè)灌裝加工過程需要高度專業(yè)的設(shè)備能力和制造商的支持。

灌裝過程控制
       準(zhǔn)確度、在線過程控制、監(jiān)控和錯(cuò)誤分配等問題都是灌裝過程中必須解決的問題。一個(gè)常見的挑戰(zhàn)是高速飛行時(shí)可能發(fā)生的“飛濺”，以及當(dāng)溶液以高速添加到產(chǎn)品中時(shí)，如果流動(dòng)針在小瓶移動(dòng)過程中滴落，或者如果填充針沒有正確居中，溶液不會(huì)直接添加到容器的中心，也可能會(huì)在小瓶側(cè)壁上出現(xiàn)液體。
       精-確的灌裝和小瓶移動(dòng)控制系統(tǒng)可以大限度地減少這些挑戰(zhàn)，減少或消除飛濺，提高灌裝的可靠性。傳感器確保噴嘴處于中央位置，自動(dòng)化控制系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)流量和速度，并在加入溶液時(shí)降低流速。后一卷溶液的噴淋速度可由獨(dú)立伺服控制的不同噴嘴實(shí)現(xiàn)，防止濺淋，確保無論規(guī)模大小，每個(gè)容器都能準(zhǔn)確噴淋。

污染物控制和合規(guī)性
       法規(guī)要求在無菌生物制藥的灌裝加工的每一個(gè)階段，使用在線過程控制進(jìn)行廣泛的監(jiān)測(cè)和數(shù)據(jù)收集。除了確保整個(gè)生產(chǎn)過程的環(huán)境控制(GMP的關(guān)鍵)，封閉式自動(dòng)化系統(tǒng)還可以減少所需的人員數(shù)量，在無塵室生產(chǎn)線上，大限度地降低污染風(fēng)險(xiǎn)。

通用性-小批量生產(chǎn)的基本要求

緊湊性
       小批量生產(chǎn)在標(biāo)準(zhǔn)、高速生產(chǎn)線上無法有效運(yùn)行。即使有可能進(jìn)行轉(zhuǎn)換，它們也是耗時(shí)且復(fù)雜的。相反，每個(gè)SP Versa-Line組件是緊湊的，以確保小的占用潔凈室空間。這種緊湊性使得在灌裝生產(chǎn)過程中能夠更快、更直接地進(jìn)行轉(zhuǎn)換。

標(biāo)準(zhǔn)化
       SP Versa-Line灌裝所需的每件設(shè)備都具有模塊化、標(biāo)準(zhǔn)化的占地面積，可根據(jù)房間設(shè)計(jì)和空間進(jìn)行定制生產(chǎn)線。灌裝和加塞模塊可通過簡(jiǎn)單的更換零件切換液體或粉末注入小瓶或注射器。
       標(biāo)準(zhǔn)化支持隔離器安裝和RABS，降低無菌過程中的污染風(fēng)險(xiǎn)。標(biāo)準(zhǔn)化模塊保證了-佳實(shí)踐的建立、快速設(shè)置、可靠性、更短的交付周期和更短的生產(chǎn)時(shí)間。

*靈活
       SP Versa-Line*靈活，為小批量的灌裝加工提供全面控制。每臺(tái)設(shè)備的模塊化、標(biāo)準(zhǔn)化配置，整個(gè)Versa-Lines可以集成在一起創(chuàng)建一條完整的生產(chǎn)線，也可以根據(jù)用戶需求進(jìn)行定制(圖3)。