冷凍干燥的預(yù)凍，是將溶液冷卻到一定溫度，在此溫度下，水和固體被充分結(jié)晶或冰晶和固體被包圍在一個(gè)非晶態(tài)濃縮固體，自由水固化，賦予產(chǎn)品干燥后與干燥前有相同的形態(tài)，防止抽空干燥時(shí)起泡、濃縮、收縮和溶質(zhì)移動(dòng)等不可逆變化發(fā)生。也就是把物料冷凍成固態(tài)，并形成一個(gè)適合干燥的結(jié)構(gòu)(matrix)。

預(yù)凍非常重要，可以影響后續(xù)的兩個(gè)干燥階段，終影響制品的質(zhì)量。

當(dāng)溫度降低時(shí)，液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，有兩種不同狀態(tài)，一種是粘度極大，流動(dòng)性差，形成一種玻璃態(tài)的無(wú)定型結(jié)構(gòu)（amorphous），另外一種是規(guī)則的晶體結(jié)構(gòu)（crystalline）。在預(yù)凍過(guò)程中，預(yù)凍的溫度、速度和時(shí)間是重要的控制參數(shù)。

共晶溫度在凍干工藝中的含義

共晶溫度（Eutectic temperature, Te）：

幾種物質(zhì)組成的混合溶液，在凍結(jié)過(guò)程中，開始時(shí)某些組分結(jié)晶析出，使剩下的溶液濃度發(fā)生變化。當(dāng)達(dá)到某一溫度或溫度區(qū)域時(shí)，其液態(tài)和所形成的固態(tài)中的組分*相同，這時(shí)的溶液稱為共晶溶液，這時(shí)的溫度或溫度區(qū)間稱為該溶液的共晶點(diǎn)或共晶區(qū)，也稱為*固化溫度，它是產(chǎn)品在冷卻過(guò)程中從液態(tài)結(jié)束轉(zhuǎn)向固態(tài)的高溫度。共晶溫度為凍干過(guò)程中預(yù)凍應(yīng)達(dá)到的高溫度，一般預(yù)凍過(guò)程應(yīng)低于其共晶溫度10-20℃。

如何形成晶體結(jié)構(gòu)

溶液在凍結(jié)過(guò)程中，往往需過(guò)冷到冰點(diǎn)以下，稱為過(guò)冷溫度，其內(nèi)部產(chǎn)生晶核以后，自由水才開始以sheer ice的形式結(jié)晶，同時(shí)放出結(jié)晶熱，使其溫度上升到冰點(diǎn)，隨著晶體的生長(zhǎng)，溶液濃度增加，當(dāng)濃度到達(dá)共晶濃度，這時(shí)溫度下降到共晶點(diǎn)以下時(shí)，溶液就全部?jī)鼋Y(jié)，形成晶體結(jié)構(gòu)。

塌陷溫度在凍干工藝中的含義

塌陷溫度(Collapse temperature, Tc)：

凍干時(shí)，當(dāng)干燥層溫度上升到一定數(shù)值后，物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占據(jù)的空間成為空穴，因此凍干層呈多孔蜂窩狀海綿體結(jié)構(gòu)。此結(jié)構(gòu)與溫度有關(guān)。當(dāng)蜂窩狀結(jié)構(gòu)體的固體基質(zhì)溫度較高時(shí)，其剛性降低。當(dāng)溫度達(dá)到某一臨界值時(shí)，固體基質(zhì)的剛性不足以維持蜂窩狀結(jié)構(gòu)，空穴的固形物基質(zhì)壁將發(fā)生塌陷，原先蒸汽擴(kuò)散的通道被封閉，此臨界溫度稱為凍干物料的崩潰溫度或塌陷溫度。

玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在凍干工藝中的含義

玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Glass transition temperature, Tg’）：

凍干過(guò)程的玻璃轉(zhuǎn)化溫度指大凍結(jié)濃縮液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。在無(wú)定型結(jié)構(gòu)材料中，原子、離子或分子的排列是無(wú)規(guī)則的。因?yàn)樵趦鼋Y(jié)過(guò)程中隨著冰晶的析出，剩余溶液的濃度逐漸增加，當(dāng)達(dá)到一定濃度時(shí)，剩余的水分不再結(jié)晶，此時(shí)的溶液達(dá)到大凍結(jié)濃縮狀態(tài)，對(duì)應(yīng)的溫度稱為大凍結(jié)濃縮液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。

制品結(jié)構(gòu)與預(yù)凍的關(guān)系

在生物制藥領(lǐng)域中，使用凍干工藝的絕大部分制品是無(wú)定型結(jié)構(gòu)，小部分制品是晶體結(jié)構(gòu)，或者是混合結(jié)構(gòu)。除了與制品配方有關(guān)外，晶體結(jié)構(gòu)的形成還與預(yù)凍溫度和速度有關(guān)。

根據(jù)近的研究表明，在Tg’溫度下預(yù)凍，會(huì)形成無(wú)定型結(jié)構(gòu)。在大于Tg’且小于Te的溫度下預(yù)凍，則形成晶體結(jié)構(gòu)。晶體結(jié)構(gòu)可以更快和更容易凍干，但穩(wěn)定性和溶解性稍差；無(wú)定形結(jié)構(gòu)凍干比較難，但穩(wěn)定性和溶解性好。

方法原理不同，但都是為了摸索工藝

共晶點(diǎn)、塌陷溫度、玻璃轉(zhuǎn)化溫度，采用的測(cè)量方法和原理不同，都是為了找到預(yù)凍、主干燥的溫度等，摸索工藝。

一般情況，塌陷溫度Tc比共晶點(diǎn)溫度Te稍高，共晶點(diǎn)溫度Te較玻璃化溫度Tg’高。多數(shù)情況下，塌陷溫度Tc要比玻璃化溫度Tg’高20K左右。凍干制品升華前，必須凍結(jié)到一定的溫度，這個(gè)溫度應(yīng)設(shè)在制品的凝固溫度以下10至20℃左右。該凝固溫度，主要取決于樣品凍干過(guò)程中需要固化的狀態(tài)，是晶體結(jié)構(gòu)還是無(wú)定型結(jié)構(gòu)。晶體結(jié)構(gòu)，對(duì)應(yīng)溫度為Te；無(wú)定型結(jié)構(gòu)，對(duì)應(yīng)溫度是Tg’。