體外診斷產(chǎn)品如何提升有效期？

本文根據(jù)與萊奧德創(chuàng)產(chǎn)品經(jīng)理采訪總結(jié)而出：近期很多客戶咨詢體外診斷產(chǎn)品的保存和凍干相關(guān)的問題，于是我們請到了萊奧德創(chuàng)的產(chǎn)品經(jīng)理張子航，來針對大家的疑問做一個集中的介紹。

近兩年隨著疫情發(fā)展，大量資金、技術(shù)和人才涌向了診斷行業(yè)，也推動了行業(yè)全面升級。相比于體內(nèi)診斷（活檢、胃腸鏡等），體外診斷更安全便捷。且體外診斷雖然占據(jù)診斷總量90%以上，總費用占比卻2%不到。

近些年，體外診斷接連遇到分子診斷和POCT即時診斷兩個重要風口，帶來了整個行業(yè)繁榮的同時，也使得大量玩家涌入，最終造成“同業(yè)內(nèi)卷”。

市場同質(zhì)化嚴重，甚至連醫(yī)院也開始提高門檻。例如很多醫(yī)院采購要求產(chǎn)品保質(zhì)期不能低于半年，這對于很多通過凍融法保存的產(chǎn)品而言是比較困難的，很多醫(yī)療設施實際保存條件也很難達到要求。

那么問題來了！

除了大城市的醫(yī)院，其他市場都不做了？

海外市場也只能放棄？

1 、如何滿足IVD產(chǎn)品保存條件？

凍干

什么是凍干技術(shù)？

凍干技術(shù)在制藥行業(yè)已經(jīng)用了幾十年了，在歐美已經(jīng)有了非常成熟的技術(shù)積淀。因此這項技術(shù)同樣也可以被放心應用到體外診斷。

簡而言之，凍干技術(shù)是將樣品冷凍后除去水分，樣品中固體物質(zhì)留在原地，保持原有的形狀，但是水分含量降到很低（1-5%），這樣的話活性物質(zhì)不容易失活。

      圖1：凍干技術(shù)

原理上講，凍干后的預混液不需要低溫保存，用的時候只需要水或者緩沖液（buffer）溶解即可。但是很多產(chǎn)品為了保險起見，還是要求低溫，只是說要求比凍融保存低很多。

除此之外，相比傳統(tǒng)冷凍預混液，還有以下優(yōu)勢：

· 不需要提前幾小時融化，隨用隨溶

· 樣品不會反復凍融，剩余材料可直接放回

· 運輸要求低，不會一個環(huán)節(jié)出問題報廢一整批

· 效期顯著延長

2、凍干產(chǎn)品的分類與應用

針對不同的使用場景，凍干產(chǎn)品大致分為兩個形式，凍干珠（Lyocake）和凍干餅（Lyobead）。

凍干餅：

通常指在反應管內(nèi)進行原位凍干的凍干產(chǎn)品，冷凍及干燥步驟全部在凍干機腔體內(nèi)完成，不涉及到樣品在不同容器中的轉(zhuǎn)移。因為顯而易見的好處，方便，而且配方及工藝的開發(fā)會容易很多。

凍干珠：

需要在外界冷凍成珠后，再轉(zhuǎn)移至凍干腔體內(nèi)凍干。更多是應用在一些“樣品不得不移動”的場景，比如POCT。

那么為什么POCT卡盒一定要用凍干珠呢？

因為肯定不能直接把卡盒直接放進凍干機凍干，先不論傳熱效率，凍干機的容量有限最終會導致，生產(chǎn)效率過低。

                           圖3：POCT卡盒圖示

那么如果要用反應管，就一定要用凍干珠嗎？也不一定，比如下圖就是凍干珠分配到反應管中再使用的案例。

                     圖4：分配在反應管中的凍干珠

當然最關(guān)心的莫過于，如何為自己的產(chǎn)品開發(fā)一套凍干的方法？

3、凍干的配方與工藝

一個完整的凍干方法，包括配方和工藝。

配方（Formulation）指的是凍干樣品的成分，這個成分除了有效成分和溶劑之外，還需要加入一些成分用于保持樣品結(jié)構(gòu)，比如賦形劑、表面活性劑、緩沖劑、保護劑等等。

工藝（Cycle）指的是凍干的程序，就是在什么時候升溫，什么時候降溫，壓強多少等等，是輸入凍干機的程序。

配方和工藝缺一不可，且任何對配方和工藝的調(diào)整都有可能造成對凍干效果難以預見的影響。

               圖5：試錯法，就是不停的試，試到正確結(jié)果為準

傳統(tǒng)上凍干開發(fā)是以經(jīng)驗法和試錯法為主，就是“試試再說”“不行再調(diào)嘛”。這句話我們耳朵都要聽出繭子了。但是這樣做真的科學嗎？

當然不科學！

FDA早就要求所有使用凍干開發(fā)的企業(yè), 必須采用QbD的方式來開發(fā)凍干工藝。當然，這是制藥行業(yè)的規(guī)定，但是隨著診斷行業(yè)監(jiān)管日趨完善，診斷行業(yè)要求QbD還遠嗎？

4、QbD的設計理念與優(yōu)勢

關(guān)于凍干開發(fā)的QbD不做贅述，詳情請查閱“數(shù)圖詳解 如何遵循QbD進行工藝設計與優(yōu)化”。

簡而言之，QbD的設計理念，就是通過足夠多的數(shù)據(jù)，在前期建立就建立一個模型，來指導凍干開發(fā)的方向，避免無效的試錯。

                      圖6：QbD方法（Quality by design）

QbD設計的優(yōu)點：

1 數(shù)據(jù)驅(qū)動設計；

2 提前確定有效設計空間，避免無效嘗試；

3 避免開發(fā)盲目性，提供對開發(fā)方向的指導；

4 提高復現(xiàn)性和方案穩(wěn)定性；

5 更有利于通過評審。

5、如何實現(xiàn)從0到1的凍干開發(fā)？

當我們對凍干開發(fā)的過程和成本，以及凍干開發(fā)的QbD思想有了認識，再來談如何具體進行開發(fā)。

首先，肯定要算的就是ROI（投資回報率），這里我不是財務專業(yè)人士，就給各位一個大致的范圍，供大家參考。

                      圖7：凍干開發(fā)成本介紹

簡單來說，我們?nèi)绻獜臒o到有的具有凍干能力，主要需要人才團隊、設備、開發(fā)與分析投入等幾項。

對于一個沒有這類經(jīng)驗，或者只依賴試錯法開發(fā)的企業(yè)，最佳的選擇是什么呢？

體外診斷凍干一站式解決方案

德祥科技作為有30年歷史的設備供應商，依托豐富的凍干知識經(jīng)驗及龐大的客戶關(guān)系網(wǎng)，構(gòu)建了一個體外診斷凍干的一站式解決方案，為客戶提供包括設備、咨詢、CRO委托開發(fā)、團隊培訓建設、CDMO委托生產(chǎn)在內(nèi)的完整體系。

圖8：德祥科技體外診斷凍干一站式解決方案體系

針對凍干入門級客戶需求，德祥科技旗下的CRO萊奧德創(chuàng)，提供“凍干開發(fā)+培訓”組合方案。為客戶開發(fā)配方及工藝的同時，對客戶研發(fā)團隊進行培訓。最終交付給客戶的，除了凍干方法，還有一支受過理論+實踐培訓的團隊。

                   圖9：萊奧德創(chuàng)培訓課程體系

為客戶開發(fā)的凍干方法，萊奧德創(chuàng)將提供從前分析、配方優(yōu)化、工藝驗證、工藝開發(fā)到最終工藝放大的完整路徑，為客戶全程保駕護航。

                    圖10：萊奧德創(chuàng)凍干方法開發(fā)流程

6、萊奧德創(chuàng)優(yōu)質(zhì)開發(fā)及分析設備

在上述凍干解決方案中，萊奧德創(chuàng)所使用的的開發(fā)及分析設備，皆為*尖設備。

如對上述所提技術(shù)感興趣歡迎聯(lián)系本文作者

張子航

產(chǎn)品經(jīng)理

應用工程師

作者簡介：

本科畢業(yè)于南方科技大學化學專業(yè)，碩士畢業(yè)于英國曼徹斯特大學。曾在加拿大、英國等地進行國際學習及科研，從事生物高分子、凍干醫(yī)療敷料相關(guān)研究。研究課題主要圍繞凍干工藝開發(fā)及優(yōu)化。研究凍干工藝對材料生物親和性及皮下組織復建等性能的改善。接受過凍干理論體系及實驗操作的培訓，接受過外科學和細胞生物學的培訓。

Ultra小規(guī)模生產(chǎn)型凍干機 ?  

緊湊型設計，節(jié)省空間；可作為一個獨立或潔凈室配置；盤型或加塞型可選；選配自動液壓壓蓋，提供足夠的壓力可使瓶蓋壓實；強大的控制系統(tǒng)，在儀器運行之前可進行真空泄漏率檢測，確保整個系統(tǒng)的密封性； 儀器經(jīng)ISO9001認證，符合國際標準及GMP的要求；可根據(jù)需要添加各種選配件；一鍵式熱氣除霜，快速方便。

LyoStar高級研發(fā)型凍干機 ?  

LyoStar高級研發(fā)型凍干機的設計和制造旨在加快生物制藥產(chǎn)品的上市速度，代表了凍干機工程的重大進步。這是一款中試規(guī)模的凍干機，基于全尺寸生產(chǎn)冷凍干燥機而設計，支持快速擴大規(guī)模，提供*的層板溫度控制，快速層板降溫，可靠的過程準確性和可靠性。它還包括一套先進的過程分析技術(shù)(PAT)工具，擴展了SP Line of Sight™ 技術(shù)，克服了在生物制品開發(fā)、擴大規(guī)模和制造過程中的關(guān)鍵凍干挑戰(zhàn)。此外，這款凍干機使用了一種更環(huán)保的冷凍氣體，減少了凍干過程中的碳排放量。

LYO INNOVATION 萊奧德創(chuàng)

凍干科技，賦能創(chuàng)新

Lyo technology enables innovation

關(guān)于萊奧德創(chuàng)：

上海萊奧德創(chuàng)生物科技有限公司由德祥科技有限公司創(chuàng)辦，專注于提供先進的凍干設備應用和制劑開發(fā)相關(guān)服務。

德祥科技有限公司服務凍干行業(yè)十余年，在涉及冷凍干燥領(lǐng)域的工藝開發(fā)/工藝優(yōu)化/商業(yè)化等各方面擁有豐富的經(jīng)驗，迄今為止已為500+客戶提供凍干設備及相關(guān)服務。客戶產(chǎn)品類型涵蓋：蛋白、抗體、ADC、疫苗、核酸、多肽、脂質(zhì)體、IVD、食品等領(lǐng)域。依托與合作伙伴美國SP Scientific和英國Biopharma Group的緊密合作，掌握先進的凍干理念與技術(shù)，使用先進的凍干設備和軟件致力于促進中國生物醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新升級，助力中國大健康行業(yè)的持續(xù)發(fā)展。

Our Mission :

萊奧德創(chuàng)凍干工場專注于提供先進的凍干設備應用和制劑開發(fā)相關(guān)服務，致力于促進中國生物醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新升級，助力中國大健康行業(yè)的持續(xù)發(fā)展。

Our Vision :

做凍干工藝的創(chuàng)新者，為生物醫(yī)藥開發(fā)提供優(yōu)質(zhì)制劑產(chǎn)品解決方案。