島津質(zhì)譜技術(shù)開(kāi)發(fā)生物標(biāo)志物

東京大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院
株式會(huì)社島津制作所

因動(dòng)脈硬化等而變狹的冠狀動(dòng)脈（注1）在經(jīng)過(guò)置管治療后，通過(guò)心臟置管檢查（注2）確認(rèn)治療部位是否*的方法現(xiàn)已是標(biāo)準(zhǔn)的檢查方法。但是，這種檢查對(duì)身體的負(fù)擔(dān)大，并且費(fèi)用昂貴。為此，需要一種能夠代替心臟置管檢查的簡(jiǎn)易檢查法。

更近，東京大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)科·普及預(yù)防醫(yī)學(xué)講座特任副教授鈴木亨、東京大學(xué)大學(xué)院醫(yī)學(xué)系研究科循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)科學(xué)教室原教授永井良三、教授小室一成與株式會(huì)社島津制作所基礎(chǔ)技術(shù)研究所主任研究員藤本宏隆合作研究，共同開(kāi)發(fā)了基于質(zhì)譜分析裝置（注3）的新血液檢查法。在進(jìn)行冠狀動(dòng)脈置管治療后再次狹窄的診斷中，可以簡(jiǎn)便地判斷患者是否需要接受心臟置管檢查，這是一個(gè)可以減輕身體負(fù)擔(dān)、令人期待的新檢查方法。本研究開(kāi)發(fā)的成果已經(jīng)于5月13日（美國(guó)東部夏令時(shí)間）發(fā)表在Clinical Chemistry電子版上。今后，該院爭(zhēng)取實(shí)現(xiàn)該診斷法的實(shí)用化。

本開(kāi)發(fā)獲得了厚生勞動(dòng)科學(xué)研究經(jīng)費(fèi)、科學(xué)研究經(jīng)費(fèi)（文部科學(xué)?。⒀芯块_(kāi)發(fā)支援（FIRST）計(jì)劃（日本學(xué)術(shù)振興會(huì)）、創(chuàng)新體系整備事業(yè)（形成融合領(lǐng)域創(chuàng)新基地）計(jì)劃（文部科學(xué)省）的支持。

【發(fā)表者】

東京大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院　循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)科·普及預(yù)防醫(yī)學(xué)講座　　
特任副教授　鈴木亨
株式會(huì)社島津制作所 基礎(chǔ)技術(shù)研究所 生命科學(xué)研究所　
主任研究員 藤本宏隆

【研究背景】

對(duì)于造成心絞痛的冠狀動(dòng)脈狹窄的治療通常采用使用支架（注4）或氣球?qū)Ч埽ㄗ?）的心臟置管治療（注6）。但是，治療后經(jīng)過(guò)約半年的時(shí)間，約有10～30%的患者在治療部位再次發(fā)生狹窄，稱為「再狹窄」。為此，在日本，置管治療后經(jīng)過(guò)約半年時(shí)，通常進(jìn)行置管檢查，確認(rèn)是否發(fā)生再狹窄。此檢查對(duì)于發(fā)生了狹窄的患者來(lái)說(shuō)是非常必要的檢查，但檢查使用造影劑、使用粗注射針刺血管等，造成患者較大的身體負(fù)擔(dān)，還有放射線輻射問(wèn)題，并且，費(fèi)用也比較昂貴。因此，這就需要先進(jìn)行可簡(jiǎn)便篩查的血液檢查，診斷患者是否需要接受置管檢查。

東京大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)科·普及預(yù)防醫(yī)學(xué)講座的特任副教授鈴木亨以及株式會(huì)社島津制作所基礎(chǔ)技術(shù)研究所生命科學(xué)研究所主任研究員藤本宏隆，從2006年開(kāi)始實(shí)施共同研究，使用質(zhì)譜儀開(kāi)發(fā)基于生物標(biāo)志物的新診斷法，用于診斷患者是否需要接受置管檢查。

世界體外診斷藥市場(chǎng)在2012年已經(jīng)達(dá)到524億美元的規(guī)模，今后的年平均增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)為7%。2011年的日本市場(chǎng)規(guī)模達(dá)7,711億日元規(guī)模。

【研究?jī)?nèi)容】

已經(jīng)在臨床上用作心衰生物標(biāo)志物（注7）的B型利鈉肽（BNP）（注8）是否也可以應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈狹窄診斷？至今尚未明確。B型利鈉肽是由32個(gè)氨基酸連接而成的肽，但近年來(lái)，世界上有報(bào)告稱在實(shí)際的血液中，除32個(gè)氨基酸連接的形態(tài)之外，好像還存在著其他形態(tài)。

研究隊(duì)伍首先使用MALDI-TOF型質(zhì)譜儀（注9）調(diào)查了患者血液中的BNP形態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)存在由4種形態(tài)組成的BNP：除了原本由32個(gè)氨基酸組成的BNP之外，還有末端去掉2個(gè)氨基酸的片段、去掉3個(gè)氨基酸的片段以及去掉4個(gè)氨基酸的片段。

使用發(fā)生冠狀動(dòng)脈再狹窄的患者血液與未發(fā)生冠狀動(dòng)脈再狹窄的患者血液詳細(xì)分析了這4種BNP，得知了此病狀與BNP片段（具體地講，是末端去掉4個(gè)氨基酸的片段與去掉2個(gè)氨基酸的片段之比）之間有相關(guān)性。增加臨床檢體的分析數(shù)量，進(jìn)一步進(jìn)行探討，并設(shè)定截止值（注10），結(jié)果可知可以進(jìn)行再狹窄排除診斷（沒(méi)有發(fā)生再狹窄的診斷），明確了此BNP片段可以作為冠狀動(dòng)脈置管治療后再狹窄的生物標(biāo)志物。

根據(jù)以往各類的研究報(bào)告，造成狹窄的因子有性別差、吸煙、糖尿病、肥胖等。通過(guò)此次的統(tǒng)計(jì)解析，明確了造成再狹窄發(fā)生的因子只有用于狹窄治療的支架種類和此次判明的BNP片段。

目前，就診斷應(yīng)用以及未來(lái)可否用于預(yù)測(cè)診斷繼續(xù)進(jìn)行追蹤調(diào)查，爭(zhēng)取將研究成果實(shí)用化，還原給社會(huì)。

【術(shù)語(yǔ)解說(shuō)】

（注1）冠狀動(dòng)脈
如花冠狀包圍心臟的血管（動(dòng)脈），向心臟供給氧。

（注2）心臟置管檢查
將被稱為置管的吸管狀細(xì)管從手腕或大腿根部的動(dòng)脈插入到心臟的血管（冠狀動(dòng)脈）或心臟中，注入造影劑，觀察冠狀動(dòng)脈的狀態(tài)或測(cè)定心室內(nèi)壓力或觀察心臟運(yùn)動(dòng)的檢查。

（注3）質(zhì)譜分析儀
將極少量的樣品電離，進(jìn)行分離·檢測(cè)·數(shù)據(jù)解析，獲得與化合物質(zhì)量相關(guān)信息的分析儀器。

（注4）支架
金屬制成的網(wǎng)狀筒，用于使用置管擴(kuò)張變狹冠狀動(dòng)脈的治療。近年使用可溶出預(yù)防再次發(fā)病的藥劑的支架。

（注5）氣球?qū)Ч?br />用于使用置管擴(kuò)張變狹冠狀動(dòng)脈治療的「氣球」。

（注6）心臟置管治療
為擴(kuò)張因動(dòng)脈硬化等變狹、血液不易流動(dòng)的冠狀動(dòng)脈，使用置管進(jìn)行治療的方法。氣球?qū)Ч軘U(kuò)張變窄部分，或在此部位放置支架的治療方法已經(jīng)普及。

（注7）生物標(biāo)志物
血液、尿等中所含的蛋白質(zhì)等物質(zhì)，用于掌握疾病存在、進(jìn)行程度的指標(biāo)。

（注8）B型利鈉肽（BNP）
從心臟分泌的一種荷爾蒙，當(dāng)在心衰等心臟承受負(fù)擔(dān)的狀態(tài)下從心臟（主要是心室）分泌到血液中。

（注9）MALDI-TOF型質(zhì)譜儀
組合基質(zhì)輔助激光解吸電離法（MALDI:Matrix Assisted Laser Desorption Ionization）與飛行時(shí)間質(zhì)譜分析法（TOF-MS:Time of Flight Mass Spectrometry）的質(zhì)量分析裝置。MALDI已是生物大分子電離的主要方法，從（株）島津制作所的田中耕一發(fā)明的Soft Laser Desorption（獲得2002年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)）發(fā)展而來(lái)。

（注10）截止值
為確定有無(wú)疾患而設(shè)定的值，以此值為界線改變治療方案等。