2012年10月8日，卡羅林斯卡醫(yī)學院諾貝爾委員會決定將2012年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎聯(lián)合授予約翰·伯特蘭·格登（John B. Gurdon）和山中伸彌（Shinya Yamanaka），以表彰他們發(fā)現(xiàn)成熟細胞可以被重編程為多能細胞。
諾貝爾獎表彰了這兩位科學家，他們發(fā)現(xiàn)成熟、分化的細胞可以被重編程為能夠發(fā)育成身體所有組織的未成熟具有干性的細胞。他們的發(fā)現(xiàn)chedi改變了我們對細胞和生物體發(fā)育過程的理解。
約翰·伯特蘭·格登在1962年發(fā)現(xiàn)細胞的分化是可逆的。在一個經(jīng)典的實驗中，他用一個成熟的腸細胞的細胞核替換了青蛙卵細胞中的未成熟細胞核。這個經(jīng)過改造的卵細胞發(fā)育成了一個正常的蝌蚪。這個成熟細胞的DNA仍然擁有發(fā)育成青蛙所有細胞所需的所有信息。
四十多年后，即2006年，山中伸彌發(fā)現(xiàn)了如何在小鼠中將完整的成熟細胞重編程為未成熟的干細胞。令人驚訝的是，他僅通過引入幾個基因，就能將成熟細胞重編程為多能干細胞，即能夠發(fā)育成身體所有類型細胞的未成熟細胞。
這些開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)chedi改變了我們對發(fā)育和細胞特化的看法。我們現(xiàn)在明白，成熟細胞不必永遠局限于其特化狀態(tài)。教科書已經(jīng)重寫，新的研究領域已經(jīng)建立。通過重編程人類細胞，科學家們?yōu)榧膊⊙芯恳约霸\斷和治療方法的開發(fā)創(chuàng)造了新的機會。
生 命
一場向更高特化發(fā)展的旅程
我們所有人都是從受精卵發(fā)育而來的。在受精后的最初幾天，胚胎由未成熟的細胞組成，每一個細胞都有能力發(fā)育成構(gòu)成成年有機體的所有細胞類型。這樣的細胞被稱為多能干細胞。隨著胚胎的進一步發(fā)育，這些細胞產(chǎn)生了神經(jīng)細胞、肌肉細胞、肝細胞和其他所有細胞類型——它們每一個都特化為在成年體內(nèi)執(zhí)行特定的任務。以前，人們認為從未成熟到特化細胞的這個旅程是單向的。人們認為細胞在成熟過程中會發(fā)生變化，以至于它再也無法回到未成熟、多能的階段。
青蛙在發(fā)育過程中
呈現(xiàn)出一種“倒退"的現(xiàn)象
約翰·伯特蘭·格登挑戰(zhàn)了特化細胞不可逆地決定其命運的教條。他假設，該細胞的基因組可能仍然包含驅(qū)動其發(fā)育成生物體所有不同細胞類型所需的所有信息。
1962年，他通過將一個蝌蚪的卵細胞的細胞核替換為一個成熟的、特化的細胞的細胞核（這個細胞來自蝌蚪的腸道）來驗證這個假設。這個卵細胞發(fā)育成了一個功能齊全的克隆蝌蚪，后續(xù)重復的實驗產(chǎn)生了成年青蛙。這個成熟細胞的細胞核并沒有失去其驅(qū)動發(fā)育為功能齊全生物體的能力。
格登的里程碑式的發(fā)現(xiàn)剛開始受到了懷疑，但后來被其他科學家證實并接受。這引發(fā)了熱烈的研究，該技術(shù)得到了進一步發(fā)展，最終促成了哺乳動物的克隆。格登的研究讓我們了解到，一個成熟、特化的細胞的細胞核可以被恢復到未成熟、多能的狀態(tài)。但他的實驗涉及使用吸管移除細胞核，然后將它們引入其他細胞。是否有可能將完整的細胞重新轉(zhuǎn)化為多能干細胞呢？
格登實驗室主要研究核重編程和從成年組織中生成胚胎細胞。“我們進行這項基礎研究的主要模型系統(tǒng)是非洲爪蟾（Xenopus laevis）的卵子和發(fā)育中的卵母細胞，"約翰·格登的同事之一理查德·哈利-斯托特博士說，"這些卵和卵母細胞都是非常出色的細胞，其中最重要的原因是它們的體積很大，這使我們能夠用立體顯微鏡在相對較低的放大倍率下進行核移植--相比之下，哺乳動物的核移植需要非常高的放大倍率。這些顯微鏡的使用--比如約翰辦公室里的這臺--是實驗室大部分工作的核心。照片：© Wellcome Trust
視頻：Nobel Prize winning researcher told becoming scientist is "ridiculous"
一趟循環(huán)之旅
成熟細胞回歸干細胞狀態(tài)
山中伸彌在格登發(fā)現(xiàn)這一問題40多年后，通過一項科學突破解答了這個問題。他的研究涉及胚胎干細胞，即從胚胎中分離并在實驗室中培養(yǎng)的多能干細胞。這種干細胞最初由馬丁·埃文斯（2007年諾貝爾獎獲得者）從小鼠中分離出來，而山中試圖找到保持它們未成熟狀態(tài)的基因。在識別出其中的幾個基因后，他測試了它們是否能夠?qū)⒊墒旒毎鼐幊虨槎嗄芨杉毎?/p>
山中伸彌和他的同事將這些基因以不同的組合方式導入到來自結(jié)締組織的成熟細胞（成纖維細胞）中，并在顯微鏡下觀察結(jié)果。他們最終找到了一種有效的組合，而這個“配方"卻出人意料地簡單。通過一起引入四個基因，他們能夠?qū)⒊衫w維細胞重新編程為未成熟的干細胞！
產(chǎn)生的誘導多能干細胞（iPS細胞）可以發(fā)育成成熟的細胞類型，如成纖維細胞、神經(jīng)細胞和腸細胞。關(guān)于完整、成熟的細胞可以被重新編程為多能干細胞的發(fā)現(xiàn)于2006年發(fā)表，并立即被視為一項重大突破。
視頻：山中伸彌介紹誘導多能干細胞
從驚人發(fā)現(xiàn)到醫(yī)學應用
格登和山中伸彌的發(fā)現(xiàn)表明，在某些情況下，特化的細胞可以逆轉(zhuǎn)發(fā)育的時鐘。雖然它們的基因組在發(fā)育過程中會發(fā)生變化，但這些變化并不是不可逆的。我們對細胞和生物的發(fā)育有了新的認識。
近年來的研究表明，iPS細胞可以產(chǎn)生身體所有不同類型的細胞。這些發(fā)現(xiàn)也為世界各地的科學家提供了新的工具，并在醫(yī)學的許多領域取得了顯著進展。iPS細胞也可以從人類細胞中制備。
例如，可以從患有各種疾病的患者身上獲取皮膚細胞，進行重編程，并在實驗室中進行檢查，以確定它們與健康個體的細胞有何不同。這些細胞是研究疾病機制的重要工具，因此為開發(fā)醫(yī)療療法提供了新的機會。
約翰·伯特蘭·格登爵士
約翰·伯特蘭·格登爵士于1933年出生于英國迪彭霍爾。1960年，他獲得牛津大學博士學位，并在加州理工學院擔任博士后研究員。1972年，他加入英國劍橋大學，擔任細胞生物學教授和瑪格達琳學院院長。格登目前任職于劍橋的格登研究所。
山中伸彌
山中伸彌于1962年出生于日本大阪。1987年，他在神戶大學獲得醫(yī)學博士學位，并在轉(zhuǎn)行從事基礎研究之前接受骨科醫(yī)生培訓。1993年，他在大阪市立大學獲得博士學位，之后在美國舊金山的格拉德斯通研究所和日本奈良先端科學技術(shù)大學院大學工作。山中伸彌目前是京都大學的教授，同時隸屬于格拉德斯通研究所。
京都大學iPS細胞研究與應用中心（CiRA）
主要出版物
諾貝爾大會由卡羅琳斯卡醫(yī)學院的50名教授組成，負責頒發(fā)諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。其諾貝爾委員會負責評估候選人。自1901年以來，諾貝爾獎一直授予為人類利益作出杰出發(fā)現(xiàn)的科學家。
諾貝爾獎®是諾貝爾基金會的注冊商標
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