抗炎新藥－青藤堿衍生物

許多細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor，TNF-α），TNF-α具有廣泛的生物學(xué)活性，具有雙重作用：一方面在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、機(jī)體生理功能和抗感染等方面發(fā)揮重要作用，促進(jìn)生理反應(yīng)，另一方面若持續(xù)釋放或產(chǎn)生過(guò)多則會(huì)引起發(fā)熱、休克、惡病質(zhì)、和自身免疫性疾病（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克隆病、哮喘和皮炎等）。目前已經(jīng)有數(shù)十個(gè)TNF-α抑制劑進(jìn)入臨床，是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的一線治療藥物。其中5個(gè)主要的產(chǎn)品在2008年的銷售額即達(dá)到了135億美元。但這些TNF-α抑制劑全部是生物大分子，即抗體或單鏈和重組單鏈抗體，生產(chǎn)成本高昂，且一般只能皮下或靜脈用藥。這些藥物主要的治療機(jī)理為阻斷已經(jīng)產(chǎn)生的TNF-α的生物學(xué)功能。據(jù)臨床數(shù)據(jù)報(bào)道，仍然有70％的病人對(duì)此類TNF-α抑制劑沒(méi)有反應(yīng)。青藤堿（sinomenine，1）是從青風(fēng)藤（Sinomenium acutum）中分離得到的異喹啉類生物堿，目前已被用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，如正青風(fēng)痛寧片、青藤堿緩釋片、鹽酸青藤堿注射劑、毛青藤堿片等。但青藤堿本身生物半衰期較短，對(duì)光、熱不夠穩(wěn)定，易分解，因此一般藥劑量偏大，且臨床治療一般需長(zhǎng)期口服；因此毒副作用較大，病人較難耐受。許多青藤堿產(chǎn)品已經(jīng)停產(chǎn)。本發(fā)明提供了一類青藤堿衍生物、合成方法及其用途。細(xì)胞學(xué)體外實(shí)驗(yàn)和內(nèi)毒素休克的動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)都顯示這些青藤堿衍生物的抗炎活性高于青藤堿，而毒副作用小于青藤堿。這些青藤堿衍生物抗炎的作用機(jī)制是直接抑制炎癥細(xì)胞產(chǎn)生分泌TNF-α，不同于TNF-α的大分子抑制劑。目前已經(jīng)有數(shù)十個(gè)TNF-α抑制劑進(jìn)入臨床，是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的一線治療藥物。其中5個(gè)主要的產(chǎn)品在2008年的銷售額即達(dá)到了135億美元。因此，從機(jī)制上分析，這些青藤堿衍生物能用于治療自身免疫性疾病。