一種新的蛋白質部分降解機制

　　 學術期刊Developmental Cell 6月6日在線發(fā)表了上海生科院生化與細胞所趙允研究組、張雷研究組關于Ter94復合物選擇K11連接形式泛素化修飾的Ci蛋白被蛋白酶體部分降解的研究成果。該工作與加拿大多倫多大學Chi-chung Hui教授合作完成。

　　蛋白質的泛素化降解作為一個重要的調控機制參與了細胞內的多種生命活動。在這個過程中，蛋白質本身會被加上一種叫做泛素（ubiquitin）的小分子修飾，形成泛素鏈，從而作為標簽被蛋白酶體（proteasome）識別降解。

　　除了蛋白質的*降解，人們發(fā)現(xiàn)有部分蛋白會通過泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)生部分降解，生成一種具有生物學功能的截短形式的蛋白質片段。其中zui典型的例子是Ci/Gli家族的一類蛋白質，它們作為一種直接結合DNA的轉錄因子發(fā)揮作用，調節(jié)了與癌癥密切相關的Hedgehog信號轉導通路的活性。全長的Ci/Gli蛋白能激活Hedgehog通路，而截短的Ci/Gli蛋白則發(fā)揮相反的抑制功能。近年來，人們對于Ci/Gli蛋白的部分降解進行了大量的研究，但對于蛋白酶體選擇實現(xiàn)部分降解的分子機制仍不清楚。

　　博士研究生張召在趙允、張雷研究員的指導下，利用果蠅這種模式生物對Ci/Gli蛋白的部分降解機制進行了系統(tǒng)的研究。研究發(fā)現(xiàn)，雖然已有報道Ci蛋白會被Cul1-Slimb和Cul3-Hib兩種不同的E3泛素連接酶（E3 ligase）識別，但形成的泛素鏈是不同的。Cul1-Slimb能在Ci蛋白上特異地形成一種K11連接形式的泛素鏈，這與傳統(tǒng)的K48連接形式泛素鏈介導的降解是不同的。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，Ter94/p97蛋白復合物作為一種ATP水解酶（ATPase）也特異性參與了Ci蛋白的部分降解。Ter94/p97蛋白復合物能識別K11連接形式的泛素鏈，將K11泛素化的Ci選擇投遞至蛋白酶體，發(fā)生部分降解。

　　該發(fā)現(xiàn)揭示了Ter94/p97和K11連接形式的泛素鏈在蛋白質部分降解過程中發(fā)揮了重要的作用，也為Gli異常激活所導致的癌癥治療提供了潛在的藥物靶點。

　　該項研究工作得到了國家科技部、國家自然科學基金委以及中國科學院的經(jīng)費支持。