中藥穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

        穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察中藥在溫度、濕度、光線、微生物的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律。為中藥的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果建立藥品的有效期。

　　穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求有以下幾個(gè)方面。（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)要求用三批供試品進(jìn)行。（2）中藥制劑的供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。每批放大試驗(yàn)的規(guī)模，丸劑應(yīng)在10000g或10000丸左右、片劑10000片左右、膠囊劑10000粒左右，大體積包裝的制劑（如靜脈輸液、口服液等）每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況，靈活掌握。 （3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。（4）加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。（5）研究中藥穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法并對方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證中藥穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。（6）由于放大試驗(yàn)比大規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對zui初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。

　　1、加速試驗(yàn)

　　此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行，其目的是通過加速中藥的化學(xué)或物理變化，探討中藥的穩(wěn)定性，為中藥審評、工藝改進(jìn)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃，相對濕度±5%，并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末各取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即溫度30℃±2℃，相對濕度60%±5%的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。合劑、糖漿劑、搽劑、酒劑、流浸膏劑、注射液等含水性介質(zhì)的制劑可不要求相對濕度。加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20～60℃）。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需的溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。

　　對溫度特別敏感的中藥制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（4～8℃）內(nèi)保存使用，此類中藥制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。

　　合劑、糖漿劑、搽劑、酒劑、酊劑、浸膏劑、 流浸膏劑、軟膏、眼膏、膏藥劑、栓劑、氣霧劑、露劑、橡膠膏劑、巴布膏劑、洗劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30±2℃、相對濕度60%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其他要求與上述相同。

　　對于包裝在半透性容器的中藥制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對濕度20%±2%的條件（可用CH3COOK·1.5H2O飽和溶液，25℃，相對濕度22. 5%）進(jìn)行試驗(yàn)。

　　2、長期試驗(yàn)

　　長期試驗(yàn)是在接近中藥的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂中藥的有效期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。由于實(shí)測數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限；若差別較大，則取其zui短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計(jì)分析。

　　對溫度特別敏感的中藥制劑，長期試驗(yàn)可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。

　　此外，有些中藥制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。

　　3、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目

　　主要?jiǎng)┬鸵姼奖?。表中未列入的劑型的考察?xiàng)目，見附錄劑型項(xiàng)下有關(guān)要求。

　　附表 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目表

　　劑 型 穩(wěn) 定 性 重 點(diǎn) 考 察 項(xiàng)目

　　藥材提取物 性狀、鑒別、含量、吸濕性

　　丸劑、滴丸劑性狀、鑒別、含量、水分（丸劑）、溶散時(shí)限、微生物限度

　　散劑 性狀、鑒別、含量、外觀均勻度、水分、微生物限度

　　顆粒劑 性狀、鑒別、含量、粒度、水分、粒度、溶化性、微生物限度

　　片劑 性狀、鑒別、含量、崩解時(shí)限、融變時(shí)限（陰道片）、

　　 發(fā)泡量（陰道片泡騰片）微生物限度

　　錠劑 性狀、鑒別、含量、微生物限度

　　煎膏劑 性狀、鑒別、含量、相對密度、不溶物、微生物限度

　　膠劑 性狀、鑒別、含量、水分、溶化性、異物、微生物限度

　　糖漿劑、合劑 性狀、鑒別、含量、相對密度、pH值、微生物限度

　　貼膏劑 性狀、鑒別、含量、含膏量（貼劑不做）、黏附力、耐熱試驗(yàn)

　　 （橡膠膏劑）、賦形性試驗(yàn)（巴布膏劑）

　　膠囊劑 性狀、鑒別、含量、水分、崩解時(shí)限、微生物限度

　　酒劑 性狀、鑒別、含量、總固體、甲醇量、微生物限度

　　酊劑 性狀、鑒別、含量、乙醇量、微生物限度

　　流浸膏劑、浸膏劑性狀、鑒別、含量、相對密度、乙醇量（流浸膏劑）、微生物限度

　　膏藥 性狀、鑒別、含量、軟化點(diǎn)

　　凝膠劑 性狀、鑒別、含量、微生物限度

　　軟膏劑 性狀、鑒別、含量、粒度、微生物限度

　　露劑 性狀、鑒別、含量、pH值、微生物限度

　　茶劑 性狀、鑒別、含量、水分、溶化性、微生物限度

　　注射劑 性狀、鑒別、含量、可見異物、有關(guān)物質(zhì)、pH值、不溶性微粒、

　　 無菌

　　搽劑 性狀、鑒別、含量、pH值、相對密度及折光率（油劑）、

　　 微生物限度

　　栓劑 性狀、鑒別、含量、融變時(shí)限、微生物限度

　　鼻用制劑、眼用制劑如為溶液，應(yīng)考察性狀、鑒別、含量、可見異物（滴眼劑）、

　　 pH值、微生物限度等；如為半固體，應(yīng)考察性狀、鑒別、含量、

　　 粒度、微生物限度等

　　氣霧劑、噴霧劑性狀、鑒別、每撳主藥含量、微生物限度

　　洗劑、涂膜劑性狀、鑒別、含量、pH值、相對密度、乙醇量、微生物限度