來自中國科學院上海藥物研究所的研究人員與NIH，Scripps研究所等處的研究人員合作，發(fā)表了題為“Agonist-bound structure of the human P2Y12 receptor”等兩篇文章，揭示血栓形成過程中關鍵受體：嘌呤能受體P2Y12R的三維結(jié)構，這將有助于深入了解GPCR超家族的結(jié)構多樣性以及信號傳導機理，也對治療各種血栓類疾病的藥物改進以及研發(fā)有著重要的意義。

這兩篇文章同期刊登在Nature雜志上，上海藥物研究所趙強研究員為通訊作者上海藥物研究所為*單位。這是國內(nèi)課題組*次在*雜志上背靠背同期發(fā)表科研論文。趙強研究員早年畢業(yè)于清華大學，主要從事基于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的高分辨率結(jié)構解析以及基于結(jié)構的新藥發(fā)現(xiàn)等研究。
P2Y受體是嘌呤受體當中的一個小家族，屬于GPCRs代謝型受體，能通過選擇性結(jié)合胞外核苷酸分子，如ATP，ADP等被激活。這種受體在全身各組織細胞中都具有重要的作用，能調(diào)控多種生理功能，其中P2Y12是刺激血栓形成的重要因子，因此這種分子對于血栓性疾病的治療具有重要意義，目前P2Y12抑制阻斷劑是當代藥物研究的重點和熱點之一。
但是由于此類受體的配體體內(nèi)通常生物利用率（bioavailability）和穩(wěn)定性低，因此限制了我們對于這些受體的了解，并且目前用于治療的P2Y12受體抑制劑也存在一些不足之處，如可能導致病人呼吸困難，我們急需深入探索這種受體的三維結(jié)構以及受體配體識別方式，用以開發(fā)新型P2Y12受體抑制劑。
在這兩篇文章中，研究人員同時報道了P2Y12R與激動劑2MeSADP的2.5埃分辨率結(jié)構、與部分激動劑2MeSATP的3.1埃分辨率結(jié)構，以及與一個阿斯利康公司研發(fā)的臨床二期抗中風藥物拮抗劑AZD1283的2.6埃分辨率結(jié)構等三個不同的復合物結(jié)構。
通過比較不同結(jié)構中所獲得的信息，研究人員對受體與加速或者減緩血栓形成的藥物分子之間的作用細節(jié)有了深入的了解，并對于不同藥物分子可能的作用機理做出解釋。
與近期解析的其他GPCR的三維結(jié)構相比，P2Y12R的三維結(jié)構展示了許多令人興奮的特點。通過比較不同的P2Y12R的三維結(jié)構，研究人員發(fā)現(xiàn)這一受體上結(jié)合的激動劑與拮抗劑的走向*不同，而且兩類分子也僅僅共用一小部分結(jié)合位點，不像之前在其他受體結(jié)構中那樣基本重合。更令人驚訝的是，激動劑的結(jié)合誘使受體的胞外區(qū)域結(jié)構發(fā)生巨大的變化，跨膜螺旋以及胞外環(huán)區(qū)在磷酸負電的吸引下形成更緊湊的三維結(jié)構，這一點是此前沒有任何人能夠預測到的。
Nature雜志評價道：“毫無疑問，本項研究回答了一個重要的問題。P2Y12受體調(diào)控血小板的聚沉以及血栓的形成，是重要的藥物靶標”，“P2Y12受體的三維結(jié)構將幫助化學家研發(fā)副作用更低的新藥物，造福一大批病人?？紤]到這些藥物數(shù)十億美元的市場，這一有助于研發(fā)P2Y12受體新藥的新發(fā)現(xiàn)，具有極大的價值”。