1881年，人類從傷寒病人身上分離到了傷寒沙門菌，并確定其為傷寒病的致病菌。后來(lái)人們又陸續(xù)分離出甲型、丙型副傷寒沙門菌等。這些“小不點(diǎn)兒”的生物是來(lái)自于共同的祖先，還是各自獨(dú)立形成的？這個(gè)問(wèn)題一直深深困擾著學(xué)術(shù)界。本世紀(jì)初，英美兩國(guó)學(xué)者先后完成了對(duì)傷寒沙門菌和甲型副傷寒沙門菌的全基因組測(cè)序。  

 

 

　　在前人基因組遺傳連鎖圖的基礎(chǔ)上，我們相繼完成了傷寒沙門菌、甲型副傷寒、丙型副傷寒等各種血清型沙門菌物理圖譜的繪制；同時(shí)比較了6株傷寒菌共有的3691個(gè)基因，建成了“種系進(jìn)化樹”，在比較基因組學(xué)學(xué)術(shù)領(lǐng)域占據(jù)了一席之地。  

 

　　zui終我們發(fā)現(xiàn)，丙型副傷寒沙門菌與豬霍亂沙門菌共居于進(jìn)化樹之一端，傷寒沙門菌則位于進(jìn)化樹相反一端的“枝頭”。這說(shuō)明丙型副傷寒沙門菌和傷寒沙門菌來(lái)源于不同的直系祖先，兩者在致病特性上的相似是趨同進(jìn)化的結(jié)果。  

 

　　關(guān)鍵基因缺失  

 

　　開啟基因突變“閘門”  

 

　　從以往的研究可以看出，遺傳與變異是細(xì)菌進(jìn)化過(guò)程中一對(duì)表面上看來(lái)難以調(diào)和的事件。一方面，細(xì)菌為應(yīng)對(duì)環(huán)境壓力，促進(jìn)種群的發(fā)展和進(jìn)化，不斷獲取新的遺傳基因；另一方面，細(xì)菌本身具有各種防御和修復(fù)機(jī)制，尤其是錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)，嚴(yán)格限制DNA重組及點(diǎn)突變，以保持種屬特異性，維持其遺傳的穩(wěn)定。這個(gè)看似矛盾但又并行不悖的現(xiàn)象產(chǎn)生的原因，多年來(lái)一直懸而未決。  

 

　　幾年前的一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)，開啟了筆者對(duì)于這個(gè)“謎團(tuán)”的探討：在實(shí)驗(yàn)室保存了數(shù)十年的一些鼠傷寒沙門菌錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的mutL基因中，6堿基三拷貝串聯(lián)重復(fù)序列少了一個(gè)6堿基拷貝，我把剩余的2拷貝串聯(lián)重復(fù)序列稱為“6bpΔmutL”。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，這種“6bpΔmutL”細(xì)菌在遺傳上表現(xiàn)出高度的不穩(wěn)定性，容易發(fā)生突變，并且能自行轉(zhuǎn)變?yōu)檎５膍utL基因。另外，實(shí)驗(yàn)也證實(shí)細(xì)菌的高度變異性與“6bpΔmutL”的基因型密切相關(guān)，即當(dāng)“6bpΔmutL”復(fù)原時(shí)，細(xì)菌的突變率也恢復(fù)到原始水平。  

 

　　“遺傳開關(guān)”假說(shuō)  

 

　　或能提供抗菌新思路  

 

　　根據(jù)上述發(fā)現(xiàn)，我們?cè)O(shè)想：細(xì)菌細(xì)胞也許存在某種機(jī)制，可使細(xì)菌沖破錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的重重阻力而攝取到外源DNA或積累突變，以達(dá)到進(jìn)化和適應(yīng)的目的。  

 

　　zui終，我們于去年發(fā)表文章正式提出了“遺傳開關(guān)”假說(shuō)：細(xì)菌錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的等位基因尤其是mutL等位基因的轉(zhuǎn)換，可能充當(dāng)著這樣一個(gè)“遺傳開關(guān)”的“角色”，即當(dāng)細(xì)菌處于不利于生存的環(huán)境中時(shí)，“遺傳開關(guān)”會(huì)處于“開”的狀態(tài)，錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)功能失活，細(xì)菌因而具有較高的突變率，也相對(duì)更能“容忍”外來(lái)有益基因的重組；而一旦細(xì)菌已適應(yīng)了當(dāng)前的生存環(huán)境或選擇壓力消失，“開關(guān)”會(huì)自發(fā)“關(guān)閉”，錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)恢復(fù)功能，細(xì)菌維持其遺傳的穩(wěn)定性。這一“開關(guān)”的切換，可使細(xì)菌既能zui大限度避免有害突變的積累，又能適時(shí)獲取新的遺傳特性，以應(yīng)對(duì)不斷變化的環(huán)境壓力。  

 

　　不同的沙門菌有很強(qiáng)的宿主特異性，如傷寒沙門菌即使在極大濃度下都不會(huì)使小鼠致病，但小劑量卻能引起人的傷寒病。為何有如此差異，數(shù)十年來(lái)都無(wú)法證實(shí)，“遺傳開關(guān)”假說(shuō)或能為此找到新的突破口。另外，若能在分子水平上操作“遺傳開關(guān)”，將有望利用環(huán)境中的有益微生物，讓人類遠(yuǎn)離有害細(xì)菌的侵襲。