生物通報(bào)道  近日來自北京生命科學(xué)研究所的研究人員在新研究證實(shí)一類存在于巨噬細(xì)胞中的先天性免疫受體分子能夠直接識(shí)別來自病原菌的鞭毛蛋白分子和三型分泌系統(tǒng)的組成蛋白分子進(jìn)而激活炎癥小體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞免疫反應(yīng)。這一研究成果在線發(fā)表在9月14日的《自然》（Nature）雜志上。

文章的通訊作者是北京生命科學(xué)研究所研究員邵峰博士，博士研究生趙越和楊杰凌為本文共同*作者。文章的其他作者還包括研究生石建金、鞏乙南和徐浩，以及邵峰小組的陸秋鶴博士和技術(shù)員柳麗萍。此項(xiàng)研究獲得了科技部973和北京市科委資助。

真核生物的天然免疫系統(tǒng)是保護(hù)機(jī)體免受外來微生物侵害的*道防線。天然免疫系統(tǒng)一方面可以通過炎癥反應(yīng)等機(jī)制直接清除感染，另一方面還可誘導(dǎo)獲得性免疫系統(tǒng)的活化，進(jìn)而激發(fā)更加和特異性的免疫反應(yīng)。獲得性免疫系統(tǒng)通常依賴基因重排產(chǎn)生的克隆化的淋巴細(xì)胞表面受體對(duì)各種各外來抗原產(chǎn)生特異性的應(yīng)答，而天然免疫系統(tǒng)依靠為數(shù)很少的模式識(shí)別受體（pattern-recognition receptors，PRRs）來識(shí)別細(xì)菌，病毒等外來微生物。

自1989年Charles Janeway在冷泉港會(huì)議上提出模式識(shí)別受體假說以來，在高等動(dòng)物中迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了三大家族的模式識(shí)別受體，分別是Toll-樣受體（TLR）、視黃酸誘導(dǎo)基因-樣受體（RLR）和Nod受體（NLR）。其中NLR是一種具有識(shí)別入侵病原體和激活先天免疫反應(yīng)重要功能的胞內(nèi)模式識(shí)別受體。在識(shí)別微生物成分后，某些NLR會(huì)形成胞漿的多蛋白復(fù)合物，稱之為炎癥小體（inflammasome），通過招募、裂解和激活炎性Caspase-1進(jìn)而導(dǎo)致白介素（IL-1β和IL-18）等炎癥因子的成熟和分泌以及一種稱為“pyrotosis”的特殊細(xì)胞死亡的發(fā)生，從而抵御致病菌侵襲。此前的研究?jī)H僅知道個(gè)別NOD樣受體分子（比如NLRC4）能夠感受特定的病原菌分子（如鞭毛蛋白分子和三型分泌系統(tǒng)的組成蛋白分子），但還未有任何NOD樣分子被證明為具有受體的功能，在激活炎癥小體信號(hào)通路中起作用。

在這篇文章中，研究人員報(bào)道了一類叫做NAIP的、具有BIR結(jié)構(gòu)域的新型NOD樣受體分子，并證實(shí)了這類分子具有受體的功能，可以直接識(shí)別和結(jié)合來自病原菌的不同配體分子。小鼠的基因組編碼7個(gè)NAIP家族的蛋白分子，其中4個(gè)（NAIP1, NAIP2, NAIP5和NAIP6）在通常使用的實(shí)驗(yàn)小鼠品系有表達(dá)。該文章通過大量的生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)證明了NAIP5以及和NAIP5zui為相似的NAIP6能夠特異性識(shí)別并直接結(jié)合病原菌的鞭毛蛋白分子，從而通過和NLRC4發(fā)生進(jìn)一步相互作用進(jìn)而激活Caspase-1和炎癥小體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞先天性免疫反應(yīng)。利用噬肺軍團(tuán)菌以及沙門氏菌的遺傳敲除和感染的實(shí)驗(yàn)，他們也證明了NAIP5在巨噬細(xì)胞感受鞭毛蛋白分子進(jìn)而激活caspase-1炎癥信號(hào)通路中*的作用。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)NAIP2具有和NAIP5類似的，作為受體分子介導(dǎo)NLRC4炎癥小體組裝和激活的功能，但NAIP2并不識(shí)別鞭毛蛋白，而是特異性識(shí)別三型分泌系統(tǒng)的基座組成蛋白分子（rod component），進(jìn)而和NLRC4組裝成活性的炎癥小體。這種由NAIP2介導(dǎo)的炎癥小體的激活在巨噬細(xì)胞感受和拮抗腸致病大腸桿菌和沙門氏菌的感染中起到重要的作用。

與小鼠不同的是，人的基因組只編碼一個(gè)NAIP家族分子（hNAIP）。他們發(fā)現(xiàn)人源的巨噬細(xì)胞對(duì)鞭毛蛋白和三型分泌系統(tǒng)的基座蛋白分子都沒有響應(yīng)，卻對(duì)一種叫做紫花色桿菌（Chromobacterium violaceum）的病原菌感染有很強(qiáng)的反應(yīng)，進(jìn)一步通過對(duì)紫花色桿菌的遺傳敲除分析，研究人員發(fā)現(xiàn)紫花色桿菌引起的炎癥小體的激活是由于人的hNAIP也可以作為受體分子特異性識(shí)別三型分泌系統(tǒng)的另外一個(gè)用于形成通道的“Needle”蛋白分子。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，和基座蛋白分子一樣，很多來自不同病原菌的三型分泌系統(tǒng)的“Needle”蛋白分子都具有刺激炎癥小體介導(dǎo)的先天性免疫反應(yīng)的活性。

這項(xiàng)研究確立了小鼠的NAIP5分子是感受和識(shí)別病原菌鞭毛蛋白分子的胞內(nèi)免疫受體，同時(shí)也確立了整個(gè)NAIP家族的NOD樣蛋白分子是一類普遍的可以感受不同病原菌分子、進(jìn)而激活由NLRC4介導(dǎo)的炎癥小體的受體分子。另外，這項(xiàng)研究工作也明確提出了病原菌三型分泌系統(tǒng)本身也是一類會(huì)被宿主免疫系統(tǒng)感受的病原菌模式分子（pathogen-associated molecular patterns, PAMP），不同的三型分泌系統(tǒng)組成分子分別由不同的NAIP家族受體分子所識(shí)別。該研究成果也預(yù)示其它的NAIP家族成員很可能是識(shí)別其它類似病原菌分子的炎癥小體受體分子。整個(gè)研究工作對(duì)深入理解和揭示炎癥小體介導(dǎo)的先天性免疫信號(hào)通路的機(jī)制有著重要的指導(dǎo)意義和極大的推動(dòng)作用。