來自中科院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的研究人員證實，肝細(xì)胞核因子-6 （Hepatocyte nuclear factor-6, HNF-6）通過p53及抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，遏制了肺癌細(xì)胞遷移和侵襲。相關(guān)研究論文發(fā)表在9月10日的《生物化學(xué)雜志》（JBC）上。 
肺癌是當(dāng)今范圍內(nèi)危害性zui大的疾病之一，具有高發(fā)病率和高致死率。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，肺癌的五年存活率僅為15%。隨著吸煙人數(shù)的不斷上升和環(huán)境的持續(xù)惡化，肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)出逐漸增高的趨勢。由于肺癌極易發(fā)生區(qū)域性淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，所以多在患者就診時已是晚期。由于此時已經(jīng)失去手術(shù)機會，加之對放化療敏感性較低，所以預(yù)后很差。因此，深入了解肺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的機制對于開發(fā)更有效的治療策略，改善疾病結(jié)局具有重要的意義。 
上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是一個受到精細(xì)調(diào)控的過程，通過這一過程上皮細(xì)胞失去極性和細(xì)胞連接，獲得成纖維細(xì)胞樣形態(tài)。在EMT過程中，諸如E-cadherin和γ-catenin等上皮蛋白水平下調(diào)，而N-cadherin、fibronectin和vimentin等間質(zhì)蛋白水平上調(diào)，細(xì)胞骨架經(jīng)歷重排。癌癥高侵襲性生長和轉(zhuǎn)移往往與惡性程度較高和預(yù)后不良有關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，EMT是癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移進程中的一個關(guān)鍵步驟。
HNF6是一種肝富集轉(zhuǎn)錄因子，其參與了肝臟和胰腺中許多復(fù)雜的生物過程，例如細(xì)胞分化和器官發(fā)生、葡萄糖代謝、膽管修復(fù)和細(xì)胞增殖等。一些研究表明，HNF6是正常胰腺和膽管發(fā)育的必要條件。有研究報道在一些結(jié)腸癌、胰腺癌和肝癌細(xì)胞系中HNF6 表達(dá)水平降低并與癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)，表明HNF6有可能是一種腫瘤抑制因子。 
在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)在人類肺癌細(xì)胞中通過TGF-β1可以下調(diào)HNF6水平，誘導(dǎo)EMT并促進細(xì)胞遷移。與之相反，異位表達(dá)HNF6則可以抑制細(xì)胞遷移，減少TGF-β1誘導(dǎo)的EMT。這些數(shù)據(jù)表明HNF6在維持上皮表型，抑制EMT中發(fā)揮了重要作用。并且HNF6還抑制了肺癌細(xì)胞克隆形成和增殖，在裸鼠體內(nèi)它能夠顯著減少移植瘤形成。
此外，研究人員證實HNF6還能夠通過直接結(jié)合到p53啟動的一個特殊區(qū)域上，激活了它的啟動子活性，由此提高腫瘤抑制因子p53的水平。p53抑制可誘導(dǎo)EMT，促進細(xì)胞遷移，而p53過表達(dá)則可導(dǎo)致相反的效應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)p53下調(diào)時可抑制HNF6對于EMT和細(xì)胞遷移的影響，表明p53是HNF6發(fā)揮這一功能的必要條件。此外，他們還證實人類肺癌細(xì)胞和組織中HNF6、P53和E-cadherin表達(dá)呈高度正相關(guān)。 
這些數(shù)據(jù)證實，HNF6通過一個與p53轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)的機制抑制了EMT、細(xì)胞遷移和侵襲性生長。