來(lái)自第二軍醫(yī)大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種癌胚胎非編碼RNA通過(guò)穩(wěn)定NOP2促進(jìn)了肝癌細(xì)胞增殖以及獲得干細(xì)胞樣特性。這項(xiàng)研究已被在肝臟疾病雜志Hepatology（影響因子12.003）接受并在線發(fā)布。
第二軍醫(yī)大學(xué)的孫樹漢（Shu-Han Sun）教授、李文（Wen Li）副教授以及李文林（Wen-Lin Li）副教授是這篇論文的共同通訊作者。孫樹漢教授的主要研究方向?yàn)榉肿舆z傳學(xué)研究。李文副教授長(zhǎng)期從事婦產(chǎn)科臨床和科研工作，對(duì)婦產(chǎn)科常見病和疑難病的診治具有較為豐富的經(jīng)驗(yàn)。李文林副教授目前則主要從事胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞的自我更新和定向分化研究。
長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long noncoding RNA, lncRNA）是一組不具有編碼蛋白功能的RNA轉(zhuǎn)錄本，其長(zhǎng)度＞200nt。曾一度被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄本的“噪音”，不具備生物學(xué)功能。然而，近幾年來(lái)科學(xué)家們研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA參與了生命周期每一階段發(fā)生相關(guān)基因的調(diào)控，同時(shí)一旦異常表達(dá)可能導(dǎo)致體內(nèi)生物學(xué)功能的紊亂，進(jìn)而引發(fā)疾病甚至癌癥（延伸閱讀：曹雪濤院士Science揭示重要非編碼RNA  ）。關(guān)于lncRNAs在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中的作用已成為了腫瘤研究中一個(gè)全新的熱點(diǎn)。
原發(fā)性肝細(xì)胞癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病情發(fā)展迅速，預(yù)后差、病死率高。*每年大約新發(fā)病56.4萬(wàn)例，死亡54.9萬(wàn)例，而中國(guó)是肝癌發(fā)病率zui高的國(guó)家。由于肝癌的早期診斷、治療以及相關(guān)基礎(chǔ)研究的發(fā)展，其術(shù)后生存率已有一定的提高，但整體治療效果仍難達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，5年總生存率不足5%。臨床診療中存在的早期診斷難、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、治療缺乏針對(duì)性及治療手段少等難點(diǎn)問(wèn)題仍未有很大進(jìn)展，這主要還是由于人們對(duì)于肝癌發(fā)生與發(fā)展的分子機(jī)制了解不夠深入，尚缺少有效的治療策略。
既往的研究主要集中在解析蛋白編碼基因在肝癌中的作用，而忽略了存在于人類基因組中具有重要調(diào)控作用的非編碼RNA在肝癌發(fā)生、發(fā)展及演變中的功能與機(jī)制研究。近年來(lái)一些研究揭示，lncRNAs可參與表觀遺傳修飾，在肝癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。此外，lncRNAs還可誘導(dǎo)肝癌對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥導(dǎo)致化療失敗，給肝癌的治療帶來(lái)較大困難。
在這篇新文章中，研究人員檢測(cè)了小鼠胎肝和成體肝臟中l(wèi)ncRNAs的表達(dá)譜，鑒別出了許多胎肝lncRNAs。他們發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)叫做lncRNA-mPvt1的癌胚胎RNA促進(jìn)了細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期以及小鼠細(xì)胞表現(xiàn)一些干細(xì)胞樣的特性。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)人類lncRNA-hPVT1在肝癌組織中上調(diào)，lncRNA-hPVT1表達(dá)水平較高的患者臨床預(yù)后不良。
通過(guò)功能獲得和功能喪失實(shí)驗(yàn)，研究人員在體內(nèi)外證實(shí)了lncRNA-hPVT1對(duì)于肝癌細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期及干細(xì)胞樣特性的影響。并且，mRNA表達(dá)譜數(shù)據(jù)顯示lncRNA-hPVT1上調(diào)了SMMC-7721細(xì)胞中的一系列的細(xì)胞周期基因。
通過(guò)RNA pulldown實(shí)驗(yàn)和質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)，研究人員鑒別出NOP2作為一種RNA結(jié)合蛋白可與lncRNA-hPVT1相結(jié)合。他們證實(shí)lncRNA-hPVT1通過(guò)增加NOP2蛋白的穩(wěn)定性上調(diào)了NOP2，且lncRNA-hPVT1的功能依賴于NOP2的存在。
新研究證實(shí)了在早期肝臟發(fā)育過(guò)程中許多的lncRNAs表達(dá)上調(diào)，可以利用胎肝來(lái)尋找肝癌的一些新診斷標(biāo)志物。LncRNA-hPVT1通過(guò)穩(wěn)定NOP2蛋白促進(jìn)了肝癌細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期以及獲得一些干細(xì)胞樣特性。調(diào)控lncRNA-hPVT1/NOP2信號(hào)通路有可能對(duì)肝癌治療產(chǎn)生有利影響。