來自中科院上海生命科學(xué)研究所、復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員證實(shí)，BCLAF1和它的剪接調(diào)控因子SRSF10調(diào)控了結(jié)直腸癌細(xì)胞的致癌潛能。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在8月5日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。
論文的通訊作者是中科院上海生命科學(xué)研究院營養(yǎng)科學(xué)研究所的馮英（Ying Feng）研究員，其研究組主要研究方向是探討mRNA選擇性剪接的調(diào)控機(jī)制以及調(diào)控失常在疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用。
結(jié)直腸癌（colorectal cancer,CRC）又稱大腸癌，是zui常見的胃腸道惡性腫瘤，在*范圍內(nèi)其發(fā)病率居第3位，死亡率居第4位。近年來我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)不斷上升的趨勢。結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多階段、多步驟的病理過程，與多個(gè)癌基因的激活及抑癌基因的失活有關(guān)。但對于其真正的病因、關(guān)鍵性基因以及基因調(diào)控的確切機(jī)制卻尚未*明了（延伸閱讀：Nature解析癌癥與“垃圾”DNA ）。
選擇性剪接是從同一個(gè)前體mRNA，通過對5’和3’剪接位點(diǎn)處的不同選擇，從而剪接形成不同的選擇性剪接變異體的過程。選擇性剪接可以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)量，也可以改變轉(zhuǎn)錄本及其編碼蛋白的結(jié)構(gòu)。它影響眾多蛋白的生物學(xué)特性，在多細(xì)胞生命體中選擇性剪接及其引發(fā)的蛋白異構(gòu)體的功能改變是產(chǎn)生蛋白質(zhì)組多樣性的主要機(jī)制之一。
前體mRNA選擇性剪接的遺傳性或獲得性變化均可能在疾病中起作用，許多腫瘤相關(guān)基因受選擇性剪接的調(diào)節(jié)。選擇性剪接過程度的喪失或變化、特定剪接模式的轉(zhuǎn)換可能在腫瘤演進(jìn)中發(fā)生，并且可能是致癌的主要因素之一。
BCLAF1是Bcl-2家族蛋白，其已知參與了包括凋亡在內(nèi)的多個(gè)生物學(xué)過程。盡管已經(jīng)鑒別出了BCLAF1的7種剪接變異體，對于BCLAF1的剪接調(diào)控機(jī)制以及選擇性剪接對于其功能的影響仍知之甚少。
在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌樣本中exon外顯子保留（inclusion）顯著增加。抑制exon外顯子保留導(dǎo)致的BCLAF1蛋白變異體可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞生長，而過表達(dá)這種BCLAF1蛋白變異體則可提高致癌潛能。研究人員還發(fā)現(xiàn)，剪接因子SRSF10促進(jìn)了保留exon外顯子，具有誘導(dǎo)生長的活性。重要的是，他們證實(shí)在臨床結(jié)直腸癌樣本中觀察到的SRSF10表達(dá)上調(diào)與BCLAF1 exon外顯子保留增加相對應(yīng)，兩者均與較高的腫瘤級別關(guān)聯(lián)。