來自中科院上海生命科學(xué)研究所、復(fù)旦大學(xué)和上海同濟大學(xué)等機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，YAP通過ZEB2介導(dǎo)對DNp63的抑制，阻止了Lkb1缺陷的肺腺癌向肺鱗癌轉(zhuǎn)分化。這一研究成果發(fā)布在8月13日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。
上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所季紅斌（Hongbin Ji）研究員和張雷（Lei Zhang）研究員是這篇論文的共同通訊作者。前者的主要研究方向是肺癌發(fā)病的分子機理研究。后者主要從事發(fā)育過程的組織分化和生長調(diào)控研究。
肺腺癌(ADC)和肺鱗癌(SCC)是非小細胞肺癌的兩個主要的病理亞型，具有不同的基因表達譜及生物學(xué)標志物，經(jīng)典理論認為它們起源于不同的肺部上皮細胞：肺腺癌主要起源于II型肺泡上皮細胞(TypeIIpneumocyte)而肺鱗癌則來自于基底細胞(Basalcell)。但是，研究發(fā)現(xiàn)至少4%的非小細胞肺癌在同一個腫瘤中會同時包含腺癌和鱗癌兩種*不同的病理類型，臨床上稱之為肺腺鱗癌。
因而肺腺癌和肺鱗癌之間是否存在譜系轉(zhuǎn)化，成為了肺癌研究領(lǐng)域一個長期存在懸而未決的重要科學(xué)問題。今年早些時候，季紅斌研究組在體內(nèi)證實了肺腺癌向肺鱗癌的轉(zhuǎn)分化并揭示了其分子機制。研究論文發(fā)表在《Nature Communications》雜志上（延伸閱讀：上海生科院Nature子刊發(fā)表癌癥研究新成果 ）。
Hippo信號通路是幾年前發(fā)現(xiàn)的一個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在進化過程中非常保守，在多細胞動物果蠅、小鼠、哺乳動物中都存在Hippo。zui早研究人員在果蠅中就發(fā)現(xiàn)Hippo信號傳導(dǎo)路徑是調(diào)節(jié)細胞大小，器官體積的主要信號通路，之后又有研究證明這條信號通路還調(diào)控了干細胞自我更新及組織再生，特別是與人類的腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。
在這篇新文章中，研究人員探究了Hippo信號在肺腺癌向肺鱗癌轉(zhuǎn)分化中所起的作用。他們證實Hippo信號通路的主要效應(yīng)因子YAP在肺腺癌和肺鱗癌中顯示不同的激活模式；在肺腺癌中LKB1失活首先激活了YAP，YAP轉(zhuǎn)而以一種默認的方式上調(diào)ZEB2表達，抑制了DNp63轉(zhuǎn)錄。

而在轉(zhuǎn)分化過程中，YAP失活解除了ZEB2介導(dǎo)的DNp63抑制，觸動了肺腺癌向肺鱗癌轉(zhuǎn)分化重編程。破壞這一YAP表型轉(zhuǎn)換障礙可加速肺腺癌向肺鱗癌轉(zhuǎn)分化，而組成性激活YAP則可抑制這種轉(zhuǎn)換。更重要的是，研究人員證實異位表達DNp63可以挽救YAP對轉(zhuǎn)分化的抑制效應(yīng)。
新研究確立了YAP是肺癌細胞命運轉(zhuǎn)換的一個重要障礙，并指出了調(diào)控癌癥可塑性的一種新機制，這對于開發(fā)出靶向性的癌癥新療法可能具有重要的意義。