來自中山大學(xué)、南方醫(yī)科大學(xué)和美國喬治亞攝政大學(xué)的研究人員證實，在人類肝癌細胞中Vps4A通過調(diào)控外泌體（exosomal）microRNAs(miRNAs)的分泌和攝取發(fā)揮了腫瘤抑制因子作用。這項研究已被在肝臟疾病雜志Hepatology（影響因子11.19）接受并在線發(fā)布。
中山大學(xué)的劉培慶（Pei-qing Liu）教授、閔軍（Jun Min）教授以及喬治亞攝政大學(xué)的Gang Zhou博士是這篇論文的共同通訊作者。
miRNAs是一類長度約為22個核苷酸的非編碼RNA，近年成為了癌癥生物研究領(lǐng)域的一個新亮點，越來越引起研究人員的關(guān)注。由于一些miRNAs在腫瘤中異常表達，miRNAs表達模式改變通常被視作為是腫瘤發(fā)生的一個重要特征。根據(jù)在特異癌癥類型中靶基因的功能，miRNAs發(fā)揮著抑癌或是致癌作用。
外泌體（exosome）是一類由多種活細胞分泌的直徑為40-100nm的小囊泡體，分布于外周血、尿液、唾液、腹水、羊水等體液中。外泌體的來源多樣，可以來自B細胞、T細胞、樹突細胞、肥大細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、間充質(zhì)干細胞和腫瘤細胞等各種類型細胞，其內(nèi)容物含蛋白、脂質(zhì)和核酸等。外泌體在免疫監(jiān)視、炎癥反應(yīng)及癌癥發(fā)生發(fā)展等許多生理和病理過程中具有重要作用，尤其在細胞間交流、對靶細胞中的基因重編碼以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移中具有重要作用。
近年，來自中外研究機構(gòu)的一些研究人員發(fā)現(xiàn)，細胞可以選擇性地將miRNAs包裹進細胞內(nèi)的微囊泡(microvesicle,MVs),尤其是外泌體中，在體內(nèi)外各種病理生理刺激下這些miRNAs被分泌出來?？焖偕L的腫瘤細胞也可以高水平表達某些致癌miRNAs,并生成和釋放高水平的包含miRNAs的外泌體。
不久前，來自南京大學(xué)的張辰宇教授課題組證實，借助于微囊泡腫瘤分泌的miR-214被傳送到受體T細胞處，介導(dǎo)了Treg擴增，促進了小鼠體內(nèi)的免疫抑制和腫瘤植入/生長。另一個來自美國MD安德森癌癥中心的研究小組證實，癌細胞通過釋放包含一些miRNAs的外泌體，可將健康鄰細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細胞（延伸閱讀：Cancer cell驚人發(fā)現(xiàn)：癌細胞具“傳染力"）。
在這篇新文章中，研究人員進一步證實外泌體作為中介體，參與調(diào)控了肝癌細胞中的miRNA表達譜。首先，他們檢測了肝癌細胞和肝癌細胞源性的外泌體中不同的miRNA表達譜。接下來，通過共培養(yǎng)實驗他們證實了，肝癌細胞源性的外泌體可以促進肝癌細胞生長、遷移和侵襲，并能夠?qū)iRNAs運送到受體細胞處。
進一步，他們的數(shù)據(jù)證實了外泌體生物合成的一個關(guān)鍵調(diào)控因子Vps4A常常在肝癌組織中下調(diào)。肝癌組織中Vps4A減少與腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移相關(guān)聯(lián)。體外研究揭示，Vps4A可抑制肝癌細胞生長、克隆形成、細胞遷移和侵襲。
研究人員隨后調(diào)查了Vps4A的作用，證實Vps4A參與抑制了外泌體的生物活性，并確定了它能夠削弱細胞對外泌體的反應(yīng)。通過小RNA測序，他們證實Vps4A可促進外泌體分泌一些致癌miRNAs,以及細胞攝取及累積另一些腫瘤抑制miRNAs。他們鑒別出了一組Vps4A相關(guān)的miRNAs。KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes ,京都基因與基因組百科全書）信號分析結(jié)果揭示，PI3K//Akt信號通路是zui有可能受到這些miRNAs調(diào)控的候選信號通路。事實上，他們也證實Vps4A過表達可導(dǎo)致PI3K//Akt信號通路失活。
新研究表明，外泌體介導(dǎo)的miRNA傳送是肝癌細胞miRNA表達譜自調(diào)節(jié)的一個重要機制。Vps4A有可能利用外泌體作為中介體調(diào)控了肝癌細胞中一些miRNAs的分泌和攝取，發(fā)揮了腫瘤抑制子作用。這些結(jié)果提供了有關(guān)肝癌形成的一些新見解。