肝素-相關自身抗體

肝素zui早于20世紀30年代中期作為臨床治療血栓栓塞的zui常用藥物。但是很快就發(fā)現(xiàn)肝素的治療范圍很窄，并逐漸發(fā)現(xiàn)其引起的副反應。在20世紀50年代末60年代初，人們發(fā)現(xiàn)用肝素治療后的患者會出現(xiàn)動脈血栓的復發(fā)；60年代末zui先報道了肝素誘發(fā)的血栓形成伴血小板減少，隨后又檢測出肝素依賴的抗血小板抗體。因此，臨床上典型的肝素誘發(fā)的血小板減少（heparin-in-ducedthrombocytopenia，HIT）被認為是使用肝素治療后引起的一種zui常見且嚴重的并發(fā)癥，其免疫機制至今未闡明。

1。同義詞 患者均表現(xiàn)出血小板減少，故稱為HIT抗體；所有的抗體都是與肝素／PF4結(jié)合，因而又稱抗肝素／PF4復合物抗體。

2．致病作用 研究發(fā)現(xiàn)，患者使用肝素?d后會明顯地出現(xiàn)血小板減少癥和血栓形成，且病情持續(xù)發(fā)展。至少有85％的這類患者在急性期血清內(nèi)含有肝素依賴性的、血小板激活的抗體，不過幾天乃至幾周后隨著肝素的減少，抗體滴度也逐漸下降。這種HIT抗體主要可以激活血小板和內(nèi)皮細胞。

激活血小板：在肝素存在的條件下，HIT抗體可以促使血小板聚集并分泌其儲藏的顆粒，諸如血栓烷A2等。還有一些HIT抗體通過與補體結(jié)合來溶解血小板。IgG型抗HIT不但可以通過其Fc段與肝素／PF4復合物結(jié)合，還可以通過其Fc段與交聯(lián)的血小板FcγⅡA受體結(jié)合來激活血小板。

激活內(nèi)皮細胞：HIT抗體可以通過激活能分泌硫酸肝素與肝素和PF4都能結(jié)合的內(nèi)皮細胞的促凝血反應來形成血栓。在體內(nèi)，被激活的血小板釋放出的PF4可以與內(nèi)皮細胞結(jié)合，從而形成一個能被HIT抗體所識別的復合物。HIT抗體還可以激活由內(nèi)皮細胞所表達的凝血因子。因此，一些內(nèi)皮細胞功能紊亂的患者，如心血管疾病患者，就容易產(chǎn)生免疫血管損傷和血栓形成。

3．檢測方法 抗HIT抗體能促使正常血小板凝集并釋放5-羥色胺，利用這個原理來檢測抗體（SRA）。方法是將富含血小板的正常人血漿與14C標記的5-羥色胺的血小板顆粒共孵育，隨后加入患者的血清和不同濃度的肝素，zui后檢測放射性標記的分泌物。檢測所用的血漿必須預先去除肝素，隨后在按檢測所需的量加入肝素。此外，正常人血清必須經(jīng)過鑒定后才可使用，因為有些正常人體內(nèi)存在抗HIT抗體的物質(zhì)。這種方法是在的條件下，敏感性可以達到94％，特異性可以達到100％。

使用以肝素／PF4復合物作底物的ELISA方法可以檢測出大約80％的患者。這種方法比SRA要靈敏得多，它的結(jié)果不依賴于正常人的血小板，操作簡便，也不需要使用放射性物質(zhì)。它可以檢測出那些使用肝素治療后還未產(chǎn)生血小板減少的潛在性患者體內(nèi)的低滴度抗體。

4．臨床意義 HITzui常見于藥物引起血小板減少癥，亦見于1％的接受靜脈注射肝素1周以上的患者。此外，預防注射低劑量肝素、體內(nèi)留置的肝素化導管、注射?；蜇i來源的肝素和注射混有非分離性肝素的低分子量肝素等都會引起HIT。而區(qū)分HIT和由于抗凝血藥不足而造成的血栓形成則主要在于是否有血小板數(shù)目的減少。但是無論SRA還是ELISA方法都不能將HIT與那些由肝素弓I起的一過性無癥性血小板減少區(qū)分開來。

治療上，對那些已懷疑存在HIT的患者，肝素是禁忌的。只要避免肝素的使用，HIT患者可以自愈，因而對此種血小板減少癥沒有必要進行治療。重癥HIT患者死亡的原因主要是血栓形成而不是出血，所以在治療上應側(cè)重于抗凝。