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NVP-BSK805 2HCl 1092499-93-8(free base)

NVP-BSK805 2HCl
分子式：C27H28F2N6O.2HCl   分子量：563.47
 
產(chǎn)品描述
NVP-BSK805是有效的，選擇性，ATP競爭性的JAK2抑制劑，IC50為0.5 nM,比作用于JAK1, JAK3 和TYK2選擇性高20倍以上。
靶點(diǎn)
JAK2
         
IC50
0.5 nM
         
體外研究
NVP-BSK805是JAK2強(qiáng)有效的抑制劑，且對JAK2的特異性很好，其對JAK2的抑制效果比對JAK1, JAK3和TYK2要強(qiáng)20倍。0.5 nM 的NVP-BSK805對全長JAK2V617F和野生型JAK2酶產(chǎn)生一半的zui大抑制效果。NVP-BSK805阻斷JAK2V617F細(xì)胞(Ba/F3)的生長，且誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其GI50在＜100 nM的濃度。STAT5磷酸化作用是依賴JAK2的基本的磷酸化作用，在JAK2 V617F突變的細(xì)胞中，大于等于100 nM的 NVP-BSK805像MB-02一樣能顯著抑制STAT5的磷酸化作用。分別用150 nM和1µM的NVP-BSK805孵育SET-2細(xì)胞，分別能抑制75%和95%的細(xì)胞生長，且在這兩個(gè)濃度下培養(yǎng)24, 48和72小時(shí)，發(fā)現(xiàn)會(huì)引起濃度和時(shí)間依賴的細(xì)胞凋亡?？梢詸z測裂開的PARP、Bcl-xL表達(dá)的減少和急劇增加的DNA含量少于2N的細(xì)胞數(shù)量，通過檢測這些確定結(jié)果。NVP-BSK805引起的細(xì)胞凋亡是需要通過激活凋亡蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的，而當(dāng)在SET-2和MB-02細(xì)胞中抑制細(xì)胞凋亡蛋白酶caspase則可以抑制這種NVP-BSK805引起的細(xì)胞凋亡。在JAK2V617F細(xì)胞, SET-2和MB-02細(xì)胞中，NVP-BSK805能調(diào)節(jié)Bim的翻譯后修飾和Mcl-1的水平。
體內(nèi)研究
口服NVP-BSK805生物藥的利用效率在小鼠體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)估計(jì)為45%，在大鼠實(shí)驗(yàn)中估計(jì)為50%。給攜帶Ba/F3 JAK2V617F細(xì)胞的小鼠模型口服150 mg/kg的NVP-BSK805能抑制STAT5的磷酸化，脾腫大及白血病細(xì)胞的擴(kuò)散。給BALB/c小鼠口服25, 50和100 mg/kg劑量的NVP-BSK805，能抑制rhEpo誘導(dǎo)的STAT5磷酸化反應(yīng)和rhEpo調(diào)節(jié)的紅細(xì)胞增多和脾腫大。
溶解性
DMSO 113 mg/mL，水 3 mg/mL，乙醇 15 mg/mL
穩(wěn)定性
2年 -20°C粉狀，6月-80°C溶于DMSO