Ludwig癌癥研究所的Paul S. Mischel教授領導研究團隊，發(fā)現(xiàn)單個基因突變會改變關鍵基因的剪切方式，影響腦癌細胞的代謝。該突變不僅能幫助腦癌細胞生存，還會使這些細胞長得更快，文章發(fā)表在Cell旗下的Cell Metabolism雜志上。
單個基因可以通過選擇性剪切，在切除或保留特定DNA片段的基礎上，編碼多種蛋白。在健康細胞中，選擇性剪切是受到嚴格調控的正常生理活動。研究人員在多形性膠質母細胞瘤GBM中，對EGFRvIII基因的突變進行了研究，發(fā)現(xiàn)該基因突變引發(fā)了異常的選擇性剪切事件。GBM是常見也具侵襲性的惡性腦瘤，在確診后如果不進行治療，患者的存活期只有不到五個月。即使采取標準的放療和化療措施，也只能將患者壽命延長15個月左右。
研究人員發(fā)現(xiàn)，EGFRvIII突變引起的選擇性剪切事件，會擾亂細胞正常代謝的調控。“在癌癥中Warburg效應是一種常見的代謝紊亂，腫瘤細胞通過糖酵解能夠以更高的效率吸收葡萄糖，為細胞供給更多能量促使其快速生長。我們針對這一現(xiàn)象進行了分析。”Mischel說，他也是加州大學的病理學教授。
研究揭示了一系列復雜而引人注目的事件，EGFRvIII突變影響了一個剪切因子HNRNPA1的表達，該因子介導的選擇性剪切，生成了不同于正常形態(tài)的調控蛋白Max。研究人員將這種形式的Max蛋白稱為Delta Max。
Max蛋白與MYC關系密切，而MYC會在癌癥中促進腫瘤生長和Warburg效應。“與Max的常規(guī)形態(tài)不同，”Mischel說，“Delta Max會增強c-MYC的活性，促進腫瘤細胞中的糖酵解過程。”換句話說，EGFRvIII突變及之后的選擇性剪切，給細胞代謝系統(tǒng)下達了命令，使其使用葡萄糖來幫助腫瘤快速生長。
研究人員強調，這一發(fā)現(xiàn)僅針對EGFRvIII突變和GBM，目前還無法確定其他癌基因是否也能夠以類似方式引發(fā)選擇性剪切。
Mischel認為，這項研究為人們帶來了兩個重要啟示。*，強調了EGFRvIII在GBM發(fā)病機理中的核心作用，該基因突變對于改變腫瘤細胞的代謝途徑有關鍵性作用。第二，研究顯示癌基因能夠通過選擇性剪切調節(jié)細胞代謝，這將為藥物研發(fā)人員提供新的靶標，幫助他們在癌基因的基礎上開發(fā)出新型藥物。
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