了解低卡路里攝取延緩衰老的機(jī)制可能*改變我們治療年齡相關(guān)性疾病的方式。這樣的治療其中一個(gè)潛在的關(guān)鍵環(huán)節(jié)就是改善了干細(xì)胞的局部環(huán)境。

在許多動(dòng)物中降低卡路里的攝取，在不造成營(yíng)養(yǎng)不良的情況下，可以延長(zhǎng)壽命及促進(jìn)健康老齡化。盡管這些效應(yīng)背后的機(jī)制仍然尚待確定，卡路里限制有可能，至少部分程度上通過維持干細(xì)胞功能而發(fā)揮了作用。在一期（6月28）的《自然》（Nature）以及近期的《細(xì)胞干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）雜志上，分別來自麻省總醫(yī)院和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Yilmaz等與哈佛大學(xué)干細(xì)胞研究所的Cerletti等闡明了卡路里限制如何能夠影響成年小鼠長(zhǎng)壽與健康的機(jī)制。盡管一篇論文聚焦的是腸組織，另一篇是肌肉，但兩篇文章均得出了相同的結(jié)論：卡路里限制對(duì)于干細(xì)胞功能的有利影響均是通過改變干細(xì)胞細(xì)胞微環(huán)境而介導(dǎo)。

卡路里限制的一個(gè)核心作用因子就是蛋白質(zhì)mTOR。在與其他蛋白結(jié)合后，mTOR形成了兩種復(fù)合物稱為mTORC1 和mTORC2。mTORC1復(fù)合物在調(diào)控多種細(xì)胞功能，包括mRNA翻譯成蛋白質(zhì)、線粒體活性和自噬的信號(hào)通路中起作用。卡路里限制抑制了mTORC1的活性，在酵母、線蟲、果蠅和小鼠中實(shí)驗(yàn)性抑制mTORC1信號(hào)均可導(dǎo)致壽命延長(zhǎng)。mTORC1抑制劑雷帕霉素（Rapamycin）也可促進(jìn)包括中年小鼠在內(nèi)的幾種生物體長(zhǎng)壽。這些研究發(fā)現(xiàn)使得研究人員猜測(cè)雷帕霉素有可能模擬了卡路里限制，減慢人類年齡相關(guān)疾病的進(jìn)展。

在Nature文章中，Yilmaz等提供了令人信服的證據(jù)表明卡路里限制維持腸道干細(xì)胞（ISCs）是mTORC1信號(hào)減少的直接結(jié)果。有趣的是，腸道干細(xì)胞中的mTORC1信號(hào)似乎并非是zui重要的。相反，飲食干預(yù)抑制了鄰近的特化細(xì)胞潘氏細(xì)胞（Paneth cell）中的mTORC1信號(hào)；這導(dǎo)致了局部微環(huán)境改變，改善了腸道干細(xì)胞功能，促使腸道干細(xì)胞與潘氏細(xì)胞的數(shù)量均增加。

當(dāng)作者們分別將從卡路里限制的動(dòng)物和非限制動(dòng)物處獲得腸道干細(xì)胞與潘氏細(xì)胞一起培養(yǎng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)卡路里限制的動(dòng)物的腸道干細(xì)胞更有可能形成類器官（一種包含干細(xì)胞和腸上皮組織其他典型細(xì)胞類型的“小型”器官）。研究人員進(jìn)一步證實(shí)mTORC1介導(dǎo)的對(duì)Bst1基因（編碼一種促骨髓細(xì)胞增殖蛋白）的調(diào)控是這些效應(yīng)的必要條件。此外，卡路里限制還促進(jìn)了潘氏細(xì)胞中Bst1的表達(dá)。

采用相似的方法，Cerletti等發(fā)現(xiàn)卡路里限制提高了年輕小鼠和老齡小鼠骨骼肌干細(xì)胞的數(shù)量和再生潛力。相比于對(duì)照組小鼠，接受三個(gè)月卡路里限制飲食的小鼠每個(gè)肌纖維均有更多的骨骼肌干細(xì)胞。并且，治療小鼠的骨骼肌干細(xì)胞在移植到未處理的動(dòng)物損傷肌肉中后增強(qiáng)了再生能力。因此，卡路里限制似乎至少直接對(duì)骨骼肌干細(xì)胞功能施加了一些影響。這樣的效應(yīng)可能是通過改變線粒體活性介導(dǎo)。線粒體利用氧來生成能量，作者們觀察到來自卡路里限制小鼠的骨骼肌干細(xì)胞具有更多的線粒體和更高的耗氧率。

兩者合計(jì)，兩項(xiàng)研究表明在多個(gè)組織中維持和促進(jìn)了干細(xì)胞功能是卡路里限制延緩衰老侵蝕的途徑之一。這些研究還表明短期卡路里限制或禁食，或是利用諸如雷帕霉素等化合物靶向mTORC1，都可能增強(qiáng)干細(xì)胞治療的效應(yīng)。

兩項(xiàng)新研究均強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞微環(huán)境在干細(xì)胞對(duì)卡路里限制反應(yīng)中起至關(guān)重要的作用。并且支持這一假說即適當(dāng)?shù)卣{(diào)控mTORC1信號(hào)有可能對(duì)于衰老過程中維持干細(xì)胞功能至關(guān)重要。

與Yilmaz和同事們對(duì)腸道干細(xì)胞觀察的結(jié)果相似，卡路里限制還通過促進(jìn)了更有利的干細(xì)胞環(huán)境間接地影響了骨骼肌干細(xì)胞的功能。將來自對(duì)照小鼠的骨骼肌干細(xì)胞移植到卡路里限制的小鼠體內(nèi)時(shí)顯示出增強(qiáng)的肌肉移植證實(shí)了這一點(diǎn)。Cerletti等認(rèn)為炎癥抑制（卡路里限制的一個(gè)標(biāo)志）有可能是使骨骼肌干細(xì)胞能夠有效再生損傷組織的關(guān)鍵。盡管作者們沒有測(cè)試這一假說，mTORC1（*調(diào)節(jié)炎癥）活性減少還可能是卡路里限制后骨骼肌干細(xì)胞功能增強(qiáng)的基礎(chǔ)。