除菌過(guò)濾指南解讀(十一)：什么時(shí)候進(jìn)行完整性測(cè)試；完整性測(cè)試失敗了怎么辦？

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《指南》中提及“除菌過(guò)濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行測(cè)試并記錄。除菌過(guò)濾器使用前，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定是否進(jìn)行完整性測(cè)試，并確定在滅菌前還是滅菌后進(jìn)行。當(dāng)進(jìn)行滅菌后-使用前完整性測(cè)試時(shí)，需要采取措施保證過(guò)濾器下游的無(wú)菌性。”本文將對(duì)完整性測(cè)試的時(shí)間選擇，考量要素以及失敗分析和措施進(jìn)行詳細(xì)闡述。

”

1.完整性測(cè)試執(zhí)行時(shí)間和考慮因素

如果過(guò)濾目的是除菌，則應(yīng)當(dāng)對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試。在線測(cè)試還是離線測(cè)試過(guò)濾器由實(shí)際工藝需要決定，但應(yīng)注意，完整性測(cè)試是檢測(cè)整個(gè)過(guò)濾系統(tǒng)的完整性，而非僅針對(duì)過(guò)濾器本身，因此進(jìn)行在線測(cè)試能更好的保證上下游連接的完整性。過(guò)濾前還是過(guò)濾后進(jìn)行完整性測(cè)試的目的不同。完整性測(cè)試的時(shí)間點(diǎn)不僅取決于實(shí)際生產(chǎn)的需要，各國(guó)法規(guī)對(duì)于完整性測(cè)試的時(shí)間點(diǎn)有著不同的要求。

1.1 使用前完整性測(cè)試的考慮因素

進(jìn)行使用前的完整性測(cè)試時(shí)，將濾芯安裝在工藝中的濾殼內(nèi)，若為囊式過(guò)濾器則可直接安裝在工藝管路上，在線對(duì)其進(jìn)行測(cè)試是優(yōu)先選擇。然而也有因工藝要求而需要離線測(cè)試的情況。滅菌前完整性測(cè)試可證明濾芯已被正確安裝了，使用前是完整的?？蛇M(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確認(rèn)其適用性。

如果在滅菌后進(jìn)行完整性測(cè)試，需要特別留意勿危及無(wú)菌性。測(cè)試前，應(yīng)使用流體沖洗過(guò)濾器以將其潤(rùn)濕。穿過(guò)過(guò)濾器的潤(rùn)濕流體應(yīng)在無(wú)菌條件下被收集。在濾芯上游側(cè)加壓和測(cè)量，被測(cè)試的濾芯可作為無(wú)菌的屏障。而無(wú)菌下游需要收集或無(wú)菌排放潤(rùn)濕液體，及連通大氣壓或下游側(cè)空間應(yīng)足夠大以避免壓力上升而影響完整性測(cè)試的結(jié)果，因此需要采取一定的措施既滿足下游對(duì)液體和氣體的處理，又要保證其無(wú)菌性，常見(jiàn)的措施包括：

1 連接一個(gè)帶呼吸器的無(wú)菌儲(chǔ)罐，用于完整性測(cè)試中接收潤(rùn)濕液體和氣體的排放。這種措施需要預(yù)估無(wú)菌儲(chǔ)罐的大小，以避免出現(xiàn)重復(fù)潤(rùn)濕而儲(chǔ)罐體積不夠的情況。

2 連接一個(gè)屏障過(guò)濾器，該過(guò)濾器由除菌級(jí)的疏水和親水性膜構(gòu)成，能同時(shí)無(wú)菌排放潤(rùn)濕液體和測(cè)試氣體。

上述兩種方式，都需要對(duì)其設(shè)施上的輔助過(guò)濾器（無(wú)菌儲(chǔ)罐上的呼吸器，屏障過(guò)濾器）進(jìn)行完整性測(cè)試，從而保障系統(tǒng)下游的無(wú)菌性。

1.2 使用后完整性測(cè)試的考慮因素

    使用后完整性測(cè)試應(yīng)在過(guò)濾后立即進(jìn)行。液體產(chǎn)品的殘留物不應(yīng)在膜表面干置，如果可能，應(yīng)將其去除（使用適當(dāng)?shù)牧黧w進(jìn)行使用后沖洗）。如果做不到這一點(diǎn)，過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)在諸如冷藏的條件下儲(chǔ)存，避免微生物生長(zhǎng)。如果過(guò)濾器在完整性測(cè)試前冷藏過(guò)，應(yīng)讓其恢復(fù)到室溫狀態(tài)，然后應(yīng)盡快進(jìn)行測(cè)試。過(guò)濾器不應(yīng)被丟棄直到完成完整性測(cè)試，且測(cè)試結(jié)果被評(píng)估。儲(chǔ)存條件和期限應(yīng)被驗(yàn)證以確保不會(huì)對(duì)過(guò)濾器的完整性有負(fù)面影響。

2.串聯(lián)過(guò)濾的完整性測(cè)試

該部分已在前文解讀中描述，故該處不做贅述。請(qǐng)參見(jiàn)“兩個(gè)除菌過(guò)濾器串聯(lián)就是冗余過(guò)濾嗎？”

3.失敗調(diào)查和分析

如除菌過(guò)濾器通不過(guò)完整性測(cè)試，有可能是損壞了，但還有其他可能導(dǎo)致失敗的原因，包括組裝的不正確（密封不嚴(yán)）和潤(rùn)濕不*等。

為了區(qū)分過(guò)濾器損壞和可能導(dǎo)致失敗的測(cè)試問(wèn)題，或是人為因素，應(yīng)采取以下核實(shí)步驟：

1選擇了合適的完整性測(cè)試方法。

2使用了正確的測(cè)試參數(shù)。

3使用了正確的潤(rùn)濕流體和潤(rùn)濕程序。

4測(cè)試系統(tǒng)無(wú)泄漏。

5過(guò)濾組件的溫度在測(cè)試過(guò)程中保持穩(wěn)定并處于規(guī)范內(nèi)（例如：絕熱效應(yīng).)。

6設(shè)備已被正確校準(zhǔn)。

7測(cè)試裝置已被正確組裝并運(yùn)行正常。

?安裝了正確的濾芯。

為了證明糾正措施是有作用的，可采取以下重復(fù)測(cè)試步驟：

1根據(jù)規(guī)范要求重新潤(rùn)濕濾芯，并重復(fù)測(cè)試。

如果濾芯完整性測(cè)試再次失敗，可使用以下步驟：

1應(yīng)用更強(qiáng)力的潤(rùn)濕條件，增加沖洗的體積/時(shí)間，增加壓差和（或）應(yīng)用背壓。

如果濾芯完整性測(cè)試再次失敗，可使用以下步驟：

1使用低表面張力的參考流體進(jìn)行完整性測(cè)試，以確定濾芯可潤(rùn)濕性變化與濾芯完整性無(wú)關(guān)。

2如果使用參考流體過(guò)濾器不能通過(guò)測(cè)試，則過(guò)濾器不能通過(guò)測(cè)試。

如果過(guò)濾器在上述失敗分析中任何一點(diǎn)通過(guò)完整性測(cè)試，該濾芯可被視為完整的，能夠進(jìn)行除菌過(guò)濾。企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立完整性測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，如果測(cè)試失敗，需記錄并分析原因，對(duì)接下來(lái)的故障排除和再次測(cè)試的過(guò)程和結(jié)果都應(yīng)當(dāng)有完備的文件記錄。下圖的完整性測(cè)試決策樹(shù)，可用于評(píng)估完整性測(cè)試失敗。

完整性測(cè)試故障排除決策樹(shù)

過(guò)濾器完整性測(cè)試失敗一個(gè)常見(jiàn)的原因是由于濾芯的潤(rùn)濕不充分引起的。潤(rùn)濕不充分可能是由過(guò)濾器沖洗不充分，沒(méi)有浸濕所有的孔，或是過(guò)濾器吸附了疏水性的污染物，或是其他配方組分改變了濾膜的表面潤(rùn)濕特性。潤(rùn)濕特性的改變可能會(huì)影響完整性測(cè)試表現(xiàn)。例如：管道材料可能會(huì)進(jìn)入產(chǎn)品流中，被濾膜吸附，影響了膜的潤(rùn)濕性質(zhì)，從而導(dǎo)致完整性測(cè)試失敗。

為了獲得正確的完整性測(cè)試結(jié)果，過(guò)濾器的多孔結(jié)構(gòu)應(yīng)被*潤(rùn)濕，因?yàn)橥暾詼y(cè)試方法的物理本質(zhì)依靠的是氣體流穿過(guò)潤(rùn)濕液體層。濾膜的潤(rùn)濕會(huì)受以下因素影響：

1膜聚合物：有些聚合物比其他種類(lèi)容易潤(rùn)濕，依賴(lài)于膜材的臨界表面張力。

2孔的大?。嚎自叫≡诫y潤(rùn)濕。

3潤(rùn)濕流體：某些潤(rùn)濕流體可能與聚合物矩陣有相斥的相互作用。

4產(chǎn)品殘留或污染物：產(chǎn)品殘留物或污染物會(huì)改變膜聚合物的親水性，排斥潤(rùn)濕流體或降低表面引力。

5壓力條件：應(yīng)該遵循制造商的壓力推薦值以使膜*潤(rùn)濕。

6溫度條件：溫度影響潤(rùn)濕流體的表面張力。

除了上述這些，還可能有與工藝或應(yīng)用相關(guān)、而制造商的使用描述沒(méi)有涉及的因素影響完整性測(cè)試