有如一個有前景的新棒球手還未在大聯(lián)賽中證實他的實力一樣，RNA干擾（RNAi） 這一基因沉默技術一直未能顯示它在治療疾病中潛力。而現(xiàn)在一個RNAi相關成果贏得了研究者們的贊美。一項新研究證實，這種方法可以顯著且安全地降低一種罕見肝病致病蛋白的水平。研究結(jié)果發(fā)表在8月29日的《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）上。

我們的細胞依賴于RNAi，利用諸如microRNAs和小干擾RNAs（siRNAs）等微小RNA分子來下調(diào)特定基因的活性。盡管研究人員在20世紀90年代才發(fā)現(xiàn)這一過程，他們已經(jīng)開展了數(shù)十項臨床試驗來評估給患者注入這些小RNAs是否能對抗從肺感染、肝癌到老年性黃斑退化癥等許多的疾病。斯坦福大學核酸生物學家Mark Kay說，盡管一些結(jié)果顯示前景，然而目前仍不清楚RNAi的有效劑量是否也是安全的。

在這項新研究中，de Santo Antonio醫(yī)院的神經(jīng)學家Teresa Coelho和同事們在轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（transthyretin amyloidosis）患者體內(nèi)檢測了RNAi。轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性是由于肝細胞泵出過量轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（transthyretin）而引起的一種致命遺傳疾病。通常情況下，轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白參與體內(nèi)甲狀腺素的運輸和維生素A的代謝，但額外的蛋白質(zhì)會在神經(jīng)、心臟和身體其他部位發(fā)生累積。盡管肝移植能夠延長某些患者的生命，這一疾病仍然無法治愈。

研究人員給24名轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性患者注入了一種siRNA，這種siRNA可以抑制細胞生成轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白。由于RNA破壞酶在我們細胞之間的空間徘徊，研究人員將這些siRNAs裝入到了稱作為脂質(zhì)納米顆粒的微小脂滴中。對照組患者輸入的是生理鹽水。利用一種健康受試者，研究人員還測試了一種略有不同的、攜帶相同siRNA的脂質(zhì)納米顆粒

在轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性患者組，siRNA治療7天后將轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的水平降低了38%。接受另一種脂質(zhì)納米顆粒的健康者顯示轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的水平大幅度下降，平均高達87%。這些結(jié)果表明肝細胞吸收了脂質(zhì)納米顆粒，里面的siRNAs抑制了轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的產(chǎn)量。雖然研究人員還不能確定siRNA是否減慢了疾病的進程，Coelho認為這確實導致了轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的顯著減少。他們將在一項長達15個月，在美國、歐洲和南美開展的隨訪研究中對此進行檢測。

Coelho說，一些患者出現(xiàn)了過敏癥樣反應，有諸如臉紅和胸悶等癥狀。但如果停止給予納米顆粒，在以減慢的速度恢復通暢這些問題就會消失。

Kay說：“這項研究明確地表明，你可以利用RNAi治療在人體中有力地減少蛋白質(zhì)。”“這為藥用RNAi開啟了大門，”加州大學西南醫(yī)學中心分子生物學家David Corey補充說。

杜瓦迪市（Duarte） 希望之城（City of Hope） 的分子遺傳學家John Rossi 說，siRNAi治療還能夠?qū)ζ渌母尾∑鹱饔?。但他也謹慎地指出?ldquo;由于脂質(zhì)載體主要靶向肝臟，我不能明確非肝臟疾病是否能夠以相似的方式進行治療。

Kay說，控制轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性等疾病可能還需要在數(shù)年的時間里接受多次治療，因此研究人員還需要闡明這種siRNA和脂質(zhì)納米顆粒組合是否是長期安全的。