Cell上諾貝爾獲獎(jiǎng)?wù)咴谛陆诰€(xiàn)發(fā)表的文章中運(yùn)用CRISPR基因組編輯和單分子成像技術(shù)將端粒酶附在染色體末端的過(guò)程可視化，證實(shí)了端粒酶在活的人體細(xì)胞核里的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。對(duì)該動(dòng)態(tài)過(guò)程的進(jìn)一步了解有助于靶向端粒酶作為治療癌癥的策略。

    端粒酶是作用于人類(lèi)染色體末端的功能強(qiáng)大的酶，可以保持我們的健康，但它也可以促進(jìn)癌癥的生長(zhǎng)?，F(xiàn)在美國(guó)科羅拉多大學(xué)的研究人員使用單分子成像，將這種酶附著在染色體末端的過(guò)程可視化。

端粒酶的附著是個(gè)不穩(wěn)定的動(dòng)態(tài)過(guò)程

    在積極分裂的細(xì)胞中，包括90%的癌細(xì)胞中，端粒酶通過(guò)在染色體末端添加重復(fù)的DNA序列來(lái)維持基因組的完整性。在細(xì)胞周期的S期端粒酶會(huì)被召集到端粒，但是對(duì)這個(gè)過(guò)程的分子機(jī)制僅有部分的了解。新的認(rèn)識(shí)可以幫助研究人員開(kāi)發(fā)治療癌癥和其他疾病的新方法。

單分子成像過(guò)程

   1989年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的得主Thomas Cech等人在Cell上新近在線(xiàn)發(fā)表的文章中，運(yùn)用CRISPR基因組編輯和單分子成像技術(shù)，證實(shí)了端粒酶在活的人體細(xì)胞核里的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。研究表明端粒酶運(yùn)用三維擴(kuò)散的方法來(lái)尋找端粒，在染色體的末端只持續(xù)幾分鐘時(shí)間做它的工作。研究小組驚訝地發(fā)現(xiàn)：端粒酶為了成功地連接到染色體末端，在每個(gè)S期探測(cè)每個(gè)端粒數(shù)千次，但很少形成穩(wěn)定的關(guān)聯(lián)。

    無(wú)論是短暫的還是穩(wěn)定的相關(guān)事件，取決于端粒酶蛋白TERT和端粒蛋白TPP1的直接作用。結(jié)果表明，端粒酶被召集到端粒是由快速擴(kuò)散的端粒酶和染色體末端直接的動(dòng)態(tài)相互作用所驅(qū)動(dòng)的。研究人員認(rèn)為在癌細(xì)胞中抑制端粒酶附著到端粒上是治療疾病的一種策略。

對(duì)該過(guò)程的了解有助于癌癥研究

    端粒酶是使細(xì)胞保持年輕的酶。從干細(xì)胞到細(xì)胞，端粒酶有助于細(xì)胞的生存和繁衍。太少的端粒酶會(huì)產(chǎn)生骨髓、肺和皮膚的疾病。太多的端粒酶導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增殖，并可能成為“不朽”的細(xì)胞。這些不朽的細(xì)胞不斷分裂和補(bǔ)充，會(huì)產(chǎn)生腫瘤?？茖W(xué)家們估計(jì)，端粒酶活性在人類(lèi)癌癥中的貢獻(xiàn)者高達(dá)百分之90。

    端粒因?yàn)樗鼈冊(cè)诎┌Y中的作用，從1970年來(lái)就被廣泛研究。它們位于我們?nèi)旧w的末端，由重復(fù)的DNA序列構(gòu)成的，就像蝴蝶結(jié)上的絲帶尾巴一樣。這種額外的材料保護(hù)染色體的末端，防止惡化或與相鄰的染色體末端融合。

    端粒在細(xì)胞分裂過(guò)程中被消耗，隨著時(shí)間的推移會(huì)變得更短，只能為它們所保護(hù)的染色體提供更少的覆蓋。而端粒酶可以把DNA復(fù)制的缺陷填補(bǔ)起來(lái)，在整個(gè)生命周期修復(fù)延長(zhǎng)端粒，可以讓端粒不會(huì)因細(xì)胞分裂而有所損耗。

Thomas Cech

    文章的通訊作者Thomas Cech說(shuō)：“這個(gè)發(fā)現(xiàn)改變了我們看待端粒酶如何被召集起作用的觀點(diǎn)。在活細(xì)胞中觀察到它如何發(fā)生是令人興奮的。單分子成像分離了這個(gè)過(guò)程，讓我們能夠研究它的動(dòng)態(tài)。”

    研究團(tuán)隊(duì)還包括博士后Jens Schmidt和科研人員Arthur Zaug。CRISPR技術(shù)允許團(tuán)隊(duì)將熒光蛋白標(biāo)記在人類(lèi)癌細(xì)胞中端粒酶和端粒，單分子成像這樣強(qiáng)大的顯微技術(shù)讓端粒酶搜索過(guò)程可見(jiàn)。

   Schmidt說(shuō)：“我們的目標(biāo)是靶向端粒酶，作為治療癌癥的方法。你可以廣泛地抑制端粒酶，但是挑戰(zhàn)是從參與健康細(xì)胞普遍過(guò)程的端粒酶中分離出癌細(xì)胞中的端粒酶。這個(gè)研究使我們更接近了解這些過(guò)程。”

                      

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