在慢性感染或癌癥患者中，戰(zhàn)勝疾病的T細胞往往表現(xiàn)的像一個過度勞累的士兵，它們喘息著、措手不及和猶豫不前，處于一種“衰竭”的狀態(tài)，這可讓疾病繼續(xù)存在下去。10月27日在《Science》發(fā)表的一篇論文中，美國Dana Farber /波士頓兒童癌癥和血液疾病中心的研究人員報道稱，在慢性病毒感染小鼠中，衰竭T細胞會被一組根本不同的分子電路所控制，不同于有效對抗感染或癌癥的T細胞，這一研究結(jié)果指出了一種方式，可增加CAR T細胞的持久力，CAR T細胞是一種很有前景的癌癥免疫治療形式。

 

    同期在《Science》發(fā)表的另一項相關(guān)研究中，賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員和Dana-Farber的科學(xué)家報告說，電路中的這些差異在很大程度上不會被一種稱為檢查點抑制劑的癌癥免疫療法而改變，從而可能關(guān)閉了改進這項技術(shù)的一條途徑。

 

    這兩項研究把焦點重新轉(zhuǎn)移到T細胞的表觀遺傳學(xué)——分子開關(guān)、加速器和控制基因活性的油門所組成的多層系統(tǒng)。多年來科學(xué)家們已經(jīng)知道，“衰竭”的T細胞中的基因模式，不同于*致力于對抗疾病的功能性T細胞，但這些差異的實際程度一直是不確定的。

 

    一個明確的區(qū)別在于，衰竭T細胞可表達程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1），這會命令它們不要攻擊正常的、健康的細胞，而且還可以阻止它們攻擊癌變的或慢性感染的細胞。用檢查點抑制藥物阻斷PD-1，從而恢復(fù)T細胞殺死癌細胞的“熱情”，已成為近十年來zui成功的癌癥治療新方法之一。

 

    這篇論文的資深作者、Dana Farber /波士頓兒童的Nicholas Haining說：“衰竭T細胞顯示出各種各樣的功能性缺陷。它們都癱瘓了，沒有火力消滅腫瘤細胞或病毒感染的細胞。對我們來說，在這項研究中的問題是，這些衰竭細胞是代表一種不同類型的T細胞？還是它們僅僅是功能性T細胞的一個‘昏昏沉沉’版本？”

 

    用慢性感染小鼠作為模型，研究人員使用了一種稱為ATAC-seq的新技術(shù)，來定位基因組的調(diào)控區(qū)域——這些DNA區(qū)域涉及打開和關(guān)閉動物衰竭的和功能性的CD8 + T細胞中的基因。

 

    Haining說：“我們發(fā)現(xiàn)，衰竭T細胞和功能性T細胞中的調(diào)控區(qū)景觀圖從根本上是不同的。有很多時候，一個調(diào)控區(qū)出現(xiàn)在衰竭T細胞中，但卻不在它們的功能性T細胞中，反之亦然。這告訴我們，這兩種類型的細胞使用非常不同的線路圖，來控制它們的基因活性。”

 

然后研究人員想知道：去除DNA中一段可刺激PD-1生產(chǎn)的調(diào)控區(qū)，是否會降低該蛋白的表達。利用CRISPR/Cas9技術(shù)，他們剪掉了那個區(qū)域，發(fā)現(xiàn)PD-1的表達確實下降。

 

    本實驗的成功可能為改善CAR T細胞治療提供了關(guān)鍵。CAR T細胞是從患者中去除的T細胞，研究人員對其進行遺傳改造，以產(chǎn)生出一種蛋白質(zhì)“傳感器”，將其靶定到腫瘤細胞，然后再重新注入患者體內(nèi)。希望這些改造后的T細胞能夠更好的追蹤癌細胞，特別是白血病。

 

    然而，CAR T細胞的一個缺點在于，它們往往會變得“衰竭”。在這項新研究中所描述的工作表明，雖然T細胞被設(shè)計成產(chǎn)生該“傳感器”，但它們還可以被重組成去除某些可導(dǎo)致它們表達過量PD-1或其他衰竭基因的遺傳線路。由此產(chǎn)生的CAR T細胞不僅能更好地跟蹤癌癥，而且也能更猛烈地攻擊它。

 

    在《Science》同期發(fā)表的另一項相關(guān)研究中，研究人員探討了“阻斷PD-1檢查點是否能重新武裝耗盡的T細胞，從表觀遺傳學(xué)的角度來看，使它們更像是功能性T細胞。在*項研究中，使用慢性感染的小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然這種獲得性功能發(fā)生的很短暫，從它以前衰竭狀態(tài)的表觀遺傳學(xué)切換，基本上保持不變。

 

    Haining說：“這表明，檢查點阻滯所獲得的益處，是來自于衰竭T細胞的一個瞬時復(fù)蘇，而不是它們狀態(tài)的一個*性改變。”他繼續(xù)說，這兩項研究的結(jié)果表明，還需要對活躍在衰竭T細胞和功能性T細胞中的調(diào)控區(qū)域進行全面的研究。這種信息將為使用遺傳工程或表觀遺傳學(xué)藥物來重組T細胞、從而使它們產(chǎn)生更有效的癌癥殺手，提供幫助。