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1．致病作用 抗原決定簇位于或靠近IgG的鉸鏈區(qū)，或在丁重鏈的第二恒定區(qū)的末端氨基酸區(qū)。片段中反應(yīng)性的缺失即完整的Cγ2和Cγ3連接（例pfc，，F(xiàn)c，或兔pF（acb）2）
缺乏可解釋這些結(jié)果。Cγ2和Cγ3裂隙類似RF的連接區(qū)。另一方面，一些IgMRF特異
性與人異種的IgG不同，抗原位點(diǎn)相關(guān)或包含了異型的Gml，存在與Fc，段的Cγ2—Cγ3相接的區(qū)域，近Cγ3區(qū)的尾端。
CH3區(qū)的糖基化位點(diǎn)可能影響冷球蛋白的連接，然而，EMC病人的單克隆RF的蛋白連接受到IgG的Fc段*型的影響。一些IgG*型的改變可能是引起冷沉淀的因素。特定*型的改變不僅發(fā)生在冷球蛋白血癥的鼠模型也發(fā)生在人類，但發(fā)生機(jī)制尚未明確。
MRL-pr鼠的冷沉淀型RF是富含IgG3的標(biāo)志，就像無自身免疫性疾病的小鼠經(jīng)細(xì)菌脂酶多糖或瘧疾寄生蟲刺激而引起的多克隆的B細(xì)胞增殖。lpr種系小鼠血清中含有等量的IgGl，IgG2a及IgG2b；但I(xiàn)gG3亞型較少。MRL-lpr小鼠的RFV區(qū)序列可能較其他種系的小鼠RF因子的V區(qū)的突變范圍更廣，因而也更易發(fā)生冷沉淀，即RF不同的特異性。C~3恒定區(qū)在冷球蛋白的形成中起直接的作用：鼠抗體（mAb）從IgM轉(zhuǎn)換為IgG3從而獲得冷球蛋白的活性，但當(dāng)IgG3轉(zhuǎn)換為IgGl后就失去了其活性。
大多數(shù)冷球蛋白血癥患者血清中RF優(yōu)先與IgGl和（或）IgG2結(jié)合，少數(shù)與IgGl、IgG2及IgG3均可良好結(jié)合。EMC患者的單克隆RF可與多克隆及單克隆的IgGl、IgG2、IgG4的民段良好結(jié)合，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡雜交瘤產(chǎn)生的RF與單克隆的IgGl的Fc段結(jié)合較差，但與得自多克隆RA的Fc段結(jié)合較好。Fc段的氨基酸序列在決定結(jié)合強(qiáng)弱上起關(guān)鍵性作用。既然每個單克隆RF都與同型的Fc段顯示特異性的結(jié)合，那就表明在Fc段上有多個RF結(jié)合位點(diǎn)。
大多數(shù)不相關(guān)個體中的RFV。基因顯示交叉反應(yīng)的*型（cross-reactive idiotype，CRl）。多數(shù)單克隆IgM RF有兩個序列依賴性CRI，相當(dāng)于x輕鏈的第二互補(bǔ)決定區(qū)（CDR為重鏈的高變區(qū)）和x輕鏈第三個的互補(bǔ)決定區(qū)。與IgM RF輕鏈上的CRI相比，重鏈的*型是個體化的。說明要么RF H鏈由許多不同的V11和D11基因編碼，要么IgM RF H鏈?zhǔn)怯邢薜腣u基因高度變異的結(jié)果。因此，在混合型冷球蛋白血癥中單克隆IgMRF合成是個體遺傳型穩(wěn)定的，表明RF可變區(qū)在整個疾病的發(fā)展過程中不受基因超突變的影響。
有7％一10％的單克隆IgM是冷球蛋白。流式細(xì)胞儀和外周血淋巴細(xì)胞免疫球蛋白基因重排分析發(fā)現(xiàn)EMC患者的RF是B細(xì)胞克隆擴(kuò)增的產(chǎn)物。如Cα，Cβ和J11基因；特異性探針檢測12例EMC患者B細(xì)胞克隆，發(fā)現(xiàn)2例患者弘重鏈和x輕鏈細(xì)胞特異性增殖。由此可推測單株B細(xì)胞產(chǎn)生一個特異性的*型的單克隆抗體，隨著B細(xì)胞內(nèi)Ig基因重排，就有可能出現(xiàn)產(chǎn)生冷球蛋白的前體細(xì)胞。
目前，髓著對IgM冷球蛋白研究的不斷深入；RF的Fab段及對應(yīng)自身抗原IgG的Fc段反應(yīng)這一經(jīng)典觀念受到挑戰(zhàn)。同時又具有抗自身及相應(yīng)IgGF（ab）’2；片段的抗*型反應(yīng)。例如，有報道顯示在一組患者中4／5個體血清中IgG有抗HBsAg的反應(yīng)性，IgM型RF與相應(yīng)IgG的反應(yīng)可被加入的HBsAg抑制，說明IgG的抗原結(jié)合位點(diǎn)也是IgG與IgM冷球蛋白結(jié)合的位點(diǎn)，由此推斷IgM型RF具有抗*型反應(yīng)。冷球蛋白遇冷后親和力增加，形成復(fù)合物，因而出現(xiàn)水溶性降低的現(xiàn)象。
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