來自中科院上海生命科學(xué)研究院，西班牙國立癌癥研究院CNIO癌癥細(xì)胞生物學(xué)項目組的研究人員破譯了脅迫誘導(dǎo)基因調(diào)控因子：AP-1，是如何調(diào)控肝臟腫瘤起始細(xì)胞生存的分子機理，并找到了預(yù)防肝癌的潛在靶向分子，提出了新型預(yù)防策略，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Nature Cell Biology在線版上。

文章的通訊作者分別是中科院上海生科院惠利健研究員，以及西班牙國立癌癥研究院Erwin Wagner，*作者為上海生科院閔立華（Lihua Min，音譯）等，其他中方研究人員包括復(fù)旦大學(xué)的紀(jì)元和陳伶俐等。

每年肝細(xì)胞癌（HCC）都會導(dǎo)致超過500,000人死亡，攜帶慢性乙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒或肝硬化的患者是肝癌的高危人群，但是目前用于阻止這些病患發(fā)展成肝細(xì)胞癌的方法卻十分有限，而且肝癌手術(shù)切除后的長期預(yù)后仍然較差，這主要是由于復(fù)發(fā)率很高，也缺乏有效的預(yù)防性治療手段。

而制定有效的預(yù)防治療策略，以及診斷標(biāo)記的關(guān)鍵在于確定誘發(fā)癌癥的靶向分子和途徑。在這篇文章中，研究人員采用特定肝癌發(fā)生的基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)了AP-1這一調(diào)控因子在肝癌的早期階段，如何調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞死亡的過程——這一作用因子調(diào)控表觀遺傳因子SIRT6的表達，之后SIRT6又抑制Survivin的表達，而后者參與了細(xì)胞程序性死亡。

更重要的是，即使是在zui初階段瞬時改變小鼠中的這些蛋白，都會顯著到影響小鼠的肝細(xì)胞癌發(fā)展。

研究人員分析了來自亞洲和歐洲的150多位患者的組織樣本，從中找到了這些蛋白與肝癌發(fā)生（而不是肝癌晚期）之間的明確關(guān)聯(lián)，這些研究結(jié)果將肝癌的發(fā)生與表觀遺傳學(xué)和細(xì)胞死亡在了一起，還解釋了為什么出現(xiàn)代謝疾?。⊿IRT6密切相關(guān)）的患者，肝癌發(fā)生率高。

“我們的研究不僅提出了針對高風(fēng)險肝硬化或手術(shù)切除后患者的新型預(yù)防性治療手段，而且也是一個新的范例，指出了如何利用小鼠模型，結(jié)合人體樣品，從分子水平上剖析癌癥的發(fā)生”，文章的作者之一，Latifa Bakiri說。

惠利健研究員早年畢業(yè)于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)，主要從事肝癌細(xì)胞研究工作，曾在Nature雜志上發(fā)表研究成果，利用一種稱為直接轉(zhuǎn)分化的方法將從小鼠尾部獲取的成纖維細(xì)胞重編程生成了成熟的肝細(xì)胞樣細(xì)胞（hepatocyte-like cells，iHep）。

附：

科學(xué)家揭示肝癌發(fā)生早期分子機制

肝癌是世界常見惡性腫瘤，五年存活率僅為7%，高居癌癥致死原因的第三位。中國每年有11萬人死于肝癌，幾乎占肝癌死亡率的一半。然而，由于對肝癌發(fā)生早期過程的分子機制并不清楚，肝癌的早期診斷一直受到極大的限制，被確診的肝癌患者通常已處于肝癌晚期。

*學(xué)術(shù)期刊《自然—細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）在線發(fā)表了中科院上海生科院生化與細(xì)胞所惠利健研究員的科研小組關(guān)于肝癌發(fā)生早期階段分子機制的研究成果。這一發(fā)現(xiàn)，為將來肝癌早期診斷和預(yù)防治療提供了重要的靶點，具有潛在的應(yīng)用于預(yù)防治療的前景。

研究人員利用基因缺失小鼠模型發(fā)現(xiàn)，在肝癌發(fā)生的早期階段，C—Jun通過抑制C—Fos基因的表達促進了腫瘤的發(fā)生。較低的C—Fos含量會降低乙酰轉(zhuǎn)移酶SIRT6的水平，從而增加細(xì)胞內(nèi)生存素（Survivin）的表達，zui后造成腫瘤起始細(xì)胞死亡減少，促進肝癌發(fā)生。此外，通過對人類肝癌癌前病變組織的分析，發(fā)現(xiàn)這個分子機制在一部分人類肝癌發(fā)生早期同樣被激活了，而在晚期肝癌中則沒有變化。研究證明，如果在肝癌發(fā)生的早期階段增加SIRT6的含量或者抑制生存素的活性均可以抑制小鼠肝癌的發(fā)生，這為肝癌的預(yù)防治療提供了潛在的靶點分子。