瑞禧生物-六種分子微球的制備方法及特點(diǎn)

微球制備方法較多，主要有乳化-化學(xué)交聯(lián)法、相分離法、噴霧干燥法、溶劑揮發(fā)法，以及鹽析法和聲法等。應(yīng)用這些技術(shù)制備的微球大小從幾十納米到幾百微米不等。

1：乳化-化學(xué)交聯(lián)法

乳化-化學(xué)交聯(lián)法是指與載體溶液混合后，將其分散在不相混溶的介質(zhì)中形成類似油包水或者水包油型乳劑，然后通過(guò)交聯(lián)形成微球。該法涉及到分子材料中的基團(tuán)與其它化合物分子中的基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，并在交聯(lián)劑(如：戊二醛和甲醛等)參與下交聯(lián)形成微球，他們大多是利用材料中的氨基和交聯(lián)劑中的醛基發(fā)生縮合而使微球固化的。如Almond等利用8%的戊二醛作為交聯(lián)劑制備的米托蒽醌2白蛋白微球，其平均粒徑為37.7μm。

另外，Luftensteiner等報(bào)道交聯(lián)劑濃度并不能改變制備的米托蒽醌-白蛋白微球粒徑，但是隨著戊二醛濃度的增加微球交聯(lián)度增加，粒徑呈均一化，而且釋放量75%，所需時(shí)間延長(zhǎng)(12～30.4 h)；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明：-白蛋白微球在和中呈現(xiàn)出平穩(wěn)的濃度，避免了濃度偏中，偏低無(wú)效的弊。

王華等利用甲醛作為交聯(lián)劑制備的鹽酸阿霉素-白蛋白微球，包封率為82.87%，80%以上微球粒徑的分布在1～5μm，平均粒徑為2μm；同時(shí)他們報(bào)道了制備過(guò)程中加快攪拌速度，延長(zhǎng)聲時(shí)間和減小水相中濃度都可以得到粒徑較小的微球。

乳化-化學(xué)交聯(lián)法制備的微球與傳統(tǒng)的噴霧干燥技術(shù)、溶劑揮發(fā)技術(shù)相比，微球結(jié)構(gòu)較為致密，為球形，且量較為；而傳統(tǒng)方法所得微球骨架密度較低，難以包物，只能吸附在微球的表面，難以避免突釋效應(yīng)。

乳化交聯(lián)法制備微球時(shí)影響微球粒徑的主要因素包括：材料的性質(zhì)、制備濃度、溶液pH值、固化時(shí)間以及攪拌速度等，而材料和的濃度配比是決定包封率的主要因素。

2：溶劑蒸發(fā)法( solvent evaporation)

1988年，Ogawa先提出使用此方法制備微球，也是目前應(yīng)用為的微球制備技術(shù)。其過(guò)程大致如下：將水溶液(或者緩沖液)加入含有載體材料和水不互溶的溶劑(如二氯甲烷、或乙酸乙酯等有機(jī)溶劑)中，在乳化劑作用下，經(jīng)過(guò)速攪拌或聲乳化器乳化，形成水包油(w/o)或水包油包水(w/o/w)型乳化液。采用升溫、減壓抽提或連續(xù)攪拌等方法，蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑，再經(jīng)過(guò)洗滌，離心和冷凍干燥制備成微球。

2001年Truter等利用此方法制備了用來(lái)的5-氟尿嘧啶-人血清白蛋白微球和Cisplatin-人血清白蛋白微球。為實(shí)現(xiàn)靶向輸送，在蛋白微球表面粘附上了單克隆抗體，結(jié)果表明：5-氟尿嘧啶包封率為0.94%，Cisplatin包封率為1.23%，基本要求，體外釋放延長(zhǎng)到30天。

2004年，Fundueanu等利用環(huán)氧氯丙烷作為交聯(lián)劑制備了淀粉微球，其中70%的微球粒徑分布在50～160μm之間，依靠溶脹和擴(kuò)散作用，釋放維持了60 min。

3：相分離法( phase separation)

相分離法是應(yīng)用較為的微球制備方法，其主要原理是將分子材料溶解在互不相溶的兩種液體中，利用材料在兩種溶液中溶解性能的不同制備微球，再采用過(guò)濾、冷凍干燥等方法得到微球，該法還可以通過(guò)改變溫度、pH 值以及非溶劑和能引起相分離的聚合物等來(lái)實(shí)現(xiàn)。

王瑾曄等制備的玉米醇溶蛋白微球既是利用此法實(shí)現(xiàn)的，她們先將分子材料分散在初始均相溶液中，加入一種對(duì)該材料為非溶劑的液體，引發(fā)相分離而成微球。整個(gè)過(guò)程在常溫或者低溫下完成。包封率分別了20%(素)和68.5%(伊維菌素)，并可以通過(guò)調(diào)整和蛋白的濃度來(lái)調(diào)節(jié)包封率。微球?yàn)榍蛐?，微球粒徑大小可以調(diào)控，從納米到微米變化，為的靶向輸送了基礎(chǔ)。微球中體外釋放存在突釋現(xiàn)象，整個(gè)釋放過(guò)程可維持20天。

4：鹽析法( salting out)

鹽析作用主要是由于中性鹽的加入使水活度降低，即原來(lái)溶液中的大部分甚全部的自由水轉(zhuǎn)變?yōu)辂}離子的水化水(water of hydration)。此時(shí)那些被迫與材料表面的疏水基團(tuán)接觸而掩蓋它們的水分子成為下一步可自由利用的水分子，因此被移去以溶劑化鹽離子，留下暴露出來(lái)的疏水基團(tuán)。隨著鹽濃度的增加,材料疏水表面進(jìn)一步暴露，由于疏水作用材料聚集而沉淀。

鹽析法是利用分子材料在溶劑中的可逆膨脹原理，在分子材料膨脹時(shí)加入，然后調(diào)節(jié)pH值，加入鹽析劑使分子材料和沉淀析出，經(jīng)離心，干燥，即得包物的微球。這種制備微球的方法相對(duì)比較簡(jiǎn)單，不需要儀器。

如Berthold等用此法制備的癥-殼聚糖微球，制備過(guò)程：先將殼聚糖溶解在含2%乙酸和1%吐溫80的水溶液中，在攪拌和聲的情況下緩慢滴加硫酸鹽(鹽析劑)，并通過(guò)檢測(cè)溶液在500 nm的透光率來(lái)控制微球的生成，終經(jīng)冷凍干燥后得到微球，并利用吸附的方法將癥結(jié)合到微球表面。

這種方法的不足在于，制備微球時(shí)的載體材料濃度不能太，否則鹽析時(shí)鹽析劑無(wú)法均勻分布，而容易導(dǎo)致材料聚集形成大團(tuán)；由于是以吸附的方式結(jié)合到微球表面的,因而延緩釋放的程度也是有限的。另外，在體內(nèi)pH改變的情況下微球表面電荷平衡容易被，從而改變微球的溶解性，進(jìn)一步加快的釋放。

5：噴霧干燥法( spray drying)

噴霧干燥法是將分散在材料的溶液中，再用噴霧法將此混合物噴入熱氣流中，使產(chǎn)生的液滴在短暫的熱空氣沖擊下干燥固化得到微球。該法是應(yīng)用材料/懸液流變學(xué)和噴嘴設(shè)計(jì)控制微球大小和形狀。和其它方法相比，該法所需時(shí)間短、過(guò)程簡(jiǎn)單、操作控制、產(chǎn)品、具有的分散性；但是需要的設(shè)備，微球制備受到的影響因素比較復(fù)雜，包括：混合液的粘度、均勻性、和材料的濃度、噴霧速率、噴霧方法和熱氣流溫度等。目前噴霧干燥法已經(jīng)應(yīng)用于白蛋白、殼聚糖等分子材料。

1999年He等探討了關(guān)于利用噴霧干燥制備殼聚糖微球以及包含的殼聚糖微球的方法。在制備過(guò)程中他們加入了交聯(lián)劑(1%的甲醛或戊二醛)，研究表明：微球粒徑分布為2～10μm，比較均一，微球大小隨著交聯(lián)劑的減少而增加；而且隨著噴嘴口徑的增加粒徑增加，隨著氣流速率的增加粒徑減小，進(jìn)液口處的溫度對(duì)粒徑?jīng)]有太大的影響；殼聚糖的分子量和制備濃度增加粒徑也增大。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明，不加交聯(lián)劑制備的微球因溶脹和溶解而無(wú)法分散懸浮在水溶液中。釋放存在突釋期和緩釋期，但釋放量隨著交聯(lián)劑濃度的增加而減少，而殼聚糖分子量對(duì)釋放影響不大。

2002年Huang等同樣用此法制備了倍他米松磷酸二鈉-殼聚糖微球，并用A型明膠和環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物修飾。包封率達(dá)95%，明膠的存在使釋放延長(zhǎng)到12 h。 

6：聲法

此法在陳志良和侯連兵等制備用于聲學(xué)造影的空氣白蛋白微球時(shí)有報(bào)道，它是利用聲能量將白蛋白溶液加熱到接近變性的溫度，使原存在于溶液中的微氣和外界帶入的空氣產(chǎn)生“空化現(xiàn)象”，受聲波的作用，液體中的原存氣泡膨脹，繼而破裂生成的微氣泡。這些微氣泡進(jìn)一步受聲波作用而空化，從而生成多的微氣泡。通過(guò)控制聲能量和聲振時(shí)間，來(lái)控制空化過(guò)程，終將微氣泡制成均勻度好適合需要的微球。

西安瑞禧生物科技有限公式是的微球制備公司，我們可以提供有機(jī)/無(wú)機(jī)或者復(fù)合類微球作為/多肽/多糖/小分子/核糖核酸的載體。我們的納米粒子從5納米-100納米之間包含有機(jī)無(wú)機(jī)粒子都可以提供，我們的微球產(chǎn)品從0.5微米-10微米的有機(jī)和無(wú)機(jī)微球產(chǎn)品都可以提供 還可以提供或者載其他分子的產(chǎn)品 也可以提供復(fù)雜定制類微球產(chǎn)品。

西安瑞禧生物科技有限公司可以提供的載體微球定制的產(chǎn)品列表如下：

PLA聚乳酸微球

PCL聚已內(nèi)酯微球

生物降解的PELA微球

BSA牛血清白蛋白微球

HAS人血清白蛋白微球

聚谷氨酸乙酯(Ethyl PGA)微球

生物可降解磁性納米金殼微球

量子點(diǎn)復(fù)合微球

聚乙烯醇(PVA)微球

量子點(diǎn)熒光微球

CdTe納米晶的BaSO4復(fù)合熒光微球

聚苯乙烯(PS)、交聯(lián)聚苯乙烯/聚二乙烯基苯 (P[S/DVB])、聚甲基丙烯酸酯(PMMA) 微球

殼聚糖磁性微球

導(dǎo)電性聚吡咯空心復(fù)合微球

磁性聚苯胺納米微球

聚苯胺-聚電解質(zhì)-碳酸鈣微球復(fù)合材料

二氧化錳/石墨烯雙殼空心微球

二氧化硅-聚丙烯腈核殼結(jié)構(gòu)復(fù)合納米微球

聚苯胺核/殼結(jié)構(gòu)導(dǎo)電分子復(fù)合微球

導(dǎo)電聚吡咯(PPy)納米微球

聚苯乙烯/銀核殼結(jié)構(gòu)微球

導(dǎo)電聚合物微球

殼聚糖多糖微球定制

分子聚合物/多糖/蛋白微球定制

氨茶堿/殼聚糖/β-環(huán)糊精部緩釋微球

海藻酸鈉多糖微球定制

磁性順鉑微球/透明質(zhì)酸衍生物微球

聚酰亞胺微球

白蛋白納米微球

紅血球型微球 

PLGA微球

PLA微球

葡聚糖 微球

PS微球

PMMA微球

PSDVB聚合物微球

PS-DVB單分散聚苯乙烯/二乙烯基苯微球

聚乳酸微球

Polyethylene Microspheres 聚乙烯微球

Polypropylene Spheres 聚丙烯微球

Cellulose Acetate Spheres醋酸纖維素微球

綠色熒光聚合物微球

紅色熒光聚合物微球

藍(lán)色熒光聚合物微球

血清白蛋白微球定制

淀粉葡萄糖微球載體

絲素蛋白微球載體

分子微球載體

酪蛋白微球載體

海藻酸鈉微球載體

玉米醇溶蛋白微球載體

CuS-P(NIPAM-co-AA)復(fù)合微球

PSt/SiO2復(fù)合微球

二氧化鈦/聚苯乙烯復(fù)合微球

負(fù)載納米銀復(fù)合微球，Ag/PNIPAM-PAA)微球

Fe3O4/P(NVP-MAA)核殼復(fù)合微球

PNIPAM/PbS有機(jī)-無(wú)機(jī)結(jié)構(gòu)型復(fù)合微球

P(AM-co-MAA)/ZnO有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合微球

PMAA/CdS復(fù)合微球

聚丙烯酰胺(polyacrylamide,PAM)分子微凝膠

硫酸鋇-聚丙烯酰胺(BaSO4-PAM)無(wú)機(jī)-分子復(fù)合微球

多孔TiO2中空微球

磁性明膠復(fù)合微球

纖維素/鈦白粉復(fù)合微球

磁性海藻酸鈉復(fù)合微球

聚己內(nèi)酯/納米羥基磷灰石復(fù)合微球

TiO2@酵母復(fù)合微球

Fe3O4/聚苯乙烯磁性復(fù)合微球

羽毛蛋白/海藻酸鈉復(fù)合微球

殼聚糖/明膠復(fù)合微球

CS/n-HA復(fù)合微球

PVA-SA復(fù)合微球

金屬包覆型復(fù)合微球

埃洛石納米管熱敏復(fù)合微球

羧甲基殼聚糖磁性復(fù)合微球

PLLA/Fe3O4磁性復(fù)合微球

CdTe納米晶-聚合物復(fù)合微球

Fe3O4/SiO2聚乙烯亞胺復(fù)合微球

聚氨酯/淀粉復(fù)合微球

環(huán)氧基磁性復(fù)合微球

磁性溫敏復(fù)合微球

PAA-PMMA交聯(lián)磁性復(fù)合微球

殼聚糖-聚丙烯酰胺磁性復(fù)合微球

淀粉/β-環(huán)糊精磁性復(fù)合微球

稀土磁性復(fù)合微球

聚苯乙烯/納米金剛石復(fù)合微球

聚氨酯/羥基磷灰石復(fù)合微球

硒化銀-聚丙烯酰胺復(fù)合微球

磁性殼聚糖硅膠復(fù)合微球

β-環(huán)糊精功能化磁性復(fù)合微球

PLLA/HA復(fù)合微球（聚乳酸-透明質(zhì)酸微球）

氧化石墨烯/微孔聚合物復(fù)合微球

卡鉑殼聚糖/葡甘聚糖復(fù)合微球

聚苯乙烯/二氧化錳復(fù)合微球

PNIPAM/SiO2復(fù)合微球

松香基雙季銨鹽/海藻酸鈉微球

四氧化三鐵/聚乳酸共聚物磁性復(fù)合微球

羧甲基纖維素(CMC)-海藻酸鈉(SA)復(fù)合微球

PEG-PLGA復(fù)合微球

膠原蛋白/殼聚糖/納米SiO_2復(fù)合微球

Ni/PMMA納米復(fù)合微球

聚苯乙烯/聚吡咯(PS/PPY)復(fù)合微球

海藻酸鈉/淀粉復(fù)合微球SA/ST復(fù)合微球

磺化聚苯乙烯/殼聚糖復(fù)合微球

明膠/海藻酸鈉復(fù)合微球

聚苯乙烯/氧化鋅復(fù)合微球

PLA/PLG可生物降解微球  聚乳酸/聚乙醇酸可生物降解微球

聚丙烯酰胺微球、瓊脂糖微球以及纖維素微球等

聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯

殼聚糖微球 殼寡糖微球

葡聚糖微球

BSA微球

PLGA微球 PCL微球 PLA微球 PMMA微球

磁性瓊脂糖微球，磁核瓊脂糖復(fù)合微球

磁性殼聚糖復(fù)合微球

單分散脲醛/SiO2復(fù)合微球

卟啉敏化二氧化鈦復(fù)合微球

氮摻雜TiO2/SiO2核殼型復(fù)合微球

單分散聚苯乙烯(PS)/二氧化硅(SiO2)復(fù)合微球                    

Fe3O4/P(MMA/DVB)微球

Ni/PS核殼結(jié)構(gòu)納米復(fù)合微球

熒光磁性雙功能的樹(shù)狀分子微球

Fe3O4@SiO2@CdTe磁性熒光復(fù)合微球

熒光磁性雙功能Fe3O4@PHEMA-Tb微球

核殼結(jié)構(gòu)石墨/磁性納米合金復(fù)合微球

聚苯乙烯包覆石墨烯納米材料

多壁碳納米管/鐵氧化物復(fù)合材料

磁性分子微球Fe3O4/PMMA

單分散P(St/AA)復(fù)合微球

SiO2/PMMA納米復(fù)合微球

磁性淀粉復(fù)合微球

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