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轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控原鈣粘蛋白三維基因組機制研究取得重要進展
點擊次數(shù)：1037 發(fā)布時間：2021-5-18
在大腦發(fā)育過程中，人類860億個神經(jīng)元必須通過數(shù)萬億突觸進行連接，形成復雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，來完成準確的信號傳遞和感覺運動、認知信息的有效處理。大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立的失敗或異常會導致神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神障礙。為了形成合適的突觸連接，神經(jīng)元進化出了自我回避機制來區(qū)分各自的*性，以最大限度地形成功能性突觸連接。脊椎動物和無脊椎動物的神經(jīng)自我回避都需要細胞表面識別分子的*組合表達來產(chǎn)生單個細胞表面的分子識別代碼。在哺乳動物中，原鈣粘蛋白家族的約60個基因的隨機選擇性表達產(chǎn)生的分子多樣性，就為大腦中單個神經(jīng)元提供了自我回避所需的細胞特異性。原鈣粘蛋白是如何選擇性地抑制部分成員而讓其他成員表達的分子機制尚未被*闡明。
神經(jīng)元特性的有序獲得及維持需要下調(diào)轉(zhuǎn)錄抑制因子來解除神經(jīng)特異性基因的抑制狀態(tài)。抑制元件的沉默轉(zhuǎn)錄因子REST或者叫神經(jīng)元限制性沉默因子，就是一個重要的神經(jīng)基因的抑制因子，它能抑制神經(jīng)前體細胞和非神經(jīng)細胞中大量神經(jīng)特異性基因的表達。REST是一個含有串聯(lián)排列鋅指結(jié)構(gòu)域的鋅指蛋白，通過串聯(lián)排列的鋅指結(jié)構(gòu)域與人類基因組中成千上萬的位點結(jié)合后，抑制相應(yīng)基因的表達，REST是怎樣識別人類基因組中成千上萬的位點這一核心問題一直沒有得到解決。
吳強團隊致力于原鈣粘蛋白三維基因組表達調(diào)控的分子機制研究。在此研究中，該團隊鑒定出原鈣粘蛋白超級增強子和可變外顯子中的REST結(jié)合位點的圖譜。該研究通過一系列實驗發(fā)現(xiàn)REST通過其串聯(lián)排列鋅指結(jié)構(gòu)域，以堿基特異性反向平行的方式識別人類基因組中成千上萬的位點，這種方向性的結(jié)合對于REST調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)基因表達至關(guān)重要，進一步研究發(fā)現(xiàn)REST通過構(gòu)象轉(zhuǎn)換的方式來識別人類基因組中不同類型的結(jié)合位點，解開了人類基因組為什么具有不同類型的REST位點這個長久的未解之謎。人類基因組中有800多種轉(zhuǎn)錄鋅指蛋白的基因，本研究的發(fā)現(xiàn)對于闡明鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子識別和構(gòu)建人類基因組的機制具有重要意義。
最后，該團隊通過自主開發(fā)的DNA片段編輯技術(shù)，發(fā)現(xiàn)REST能夠抑制超級增強子和靶向啟動子之間的遠距離相互作用，這種三維基因組染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的改變，伴隨著染色質(zhì)表觀遺傳學修飾的改變，以及染色體架構(gòu)蛋白CTCF富集的增加和DNA甲基化的降低，即REST通過方向性基因組結(jié)合后，借助CTCF介導的增強子和啟動子間的特異性相互作用和染色質(zhì)表觀遺傳學修飾來改變?nèi)S基因組染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)，遠距離地抑制神經(jīng)基因的表達。與傳統(tǒng)的啟動子附近REST結(jié)合位點抑制近距離基因表達的調(diào)控機制相比，這個發(fā)現(xiàn)是個全新的機制，且為全面研究神經(jīng)基因是在組織器官發(fā)育中是抑制機制奠定了基礎(chǔ)