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技術(shù)文章

重大發(fā)現(xiàn)!揭示兩種線粒體分裂方式

點(diǎn)擊次數(shù):1452 發(fā)布時(shí)間:2021-6-7

化學(xué)家安托萬(wàn)-拉瓦錫(Antoine Lavoisier)在法國(guó)大革命期間被送上斷頭臺(tái)前不久,對(duì)稱為呼吸的生物能量產(chǎn)生過程做出了關(guān)鍵性的發(fā)現(xiàn)。他的見解之一是認(rèn)識(shí)到,正如他所描述的那樣,呼吸是“只是碳和氫的緩慢燃燒,這類似于燈或點(diǎn)燃的蠟燭的工作方式,從這個(gè)角度來(lái)看,呼吸的動(dòng)物是名副其實(shí)的易燃體,它們?nèi)紵⑾淖约?rdquo;。但是這種“燃燒”是如何在細(xì)胞中得到控制的呢?在一項(xiàng)新的研究中,瑞士研究人員報(bào)告了一些關(guān)于動(dòng)物細(xì)胞呼吸的細(xì)胞器的意外發(fā)現(xiàn)。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上,論文標(biāo)題為“Distinct fission signatures predict mitochondrial degradation or biogenesis”。

在拉瓦錫時(shí)代之后大約150年,人們發(fā)現(xiàn)稱為線粒體的細(xì)胞器是這種燃燒發(fā)生的地方,而線粒體經(jīng)常被稱為細(xì)胞的能量工廠。與燃燒一樣,呼吸也會(huì)造成相當(dāng)大的損害,活躍的線粒體通常會(huì)出現(xiàn)缺陷。一些可能發(fā)生的最嚴(yán)重的損害是位于這種細(xì)胞器內(nèi)的線粒體基因組發(fā)生突變。一種稱為線粒體自噬(mitophagy)的過程用于清除和降解受損的線粒體,是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制。線粒體自噬的缺陷,特別是影響神經(jīng)元等長(zhǎng)壽命細(xì)胞的缺陷,與帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。

在線粒體自噬過程中,線粒體的受損部分通過線粒體分裂與它的健康部分分離開來(lái)。然而,損傷并不是線粒體分裂的原因。它也發(fā)生在細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞分裂期間。在這種情況下,細(xì)胞分裂產(chǎn)生的新的細(xì)胞屬性是利用分裂產(chǎn)生的線粒體來(lái)提供的。與損傷相關(guān)的分裂相比,細(xì)胞生長(zhǎng)過程中的線粒體分裂是一個(gè)表示時(shí)機(jī)較好的標(biāo)志。

有理由認(rèn)為,不同的機(jī)制控制針對(duì)線粒體自噬和針對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的線粒體分裂。雖然已經(jīng)有關(guān)于特定類型分裂的提示,但直到現(xiàn)在還缺乏明確的證據(jù)。絕大多數(shù)的線粒體分裂都需要DRP1蛋白。DRP1可以通過不同的方式被激活來(lái)驅(qū)動(dòng)哺乳動(dòng)物的線粒體分裂。這些方式包括:與線粒體DRP1受體(MFF、MID49、MID51和FIS1)相互作用;DRP1修飾(翻譯后修飾);與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架(肌動(dòng)蛋白絲)或線粒體脂質(zhì)心磷脂相互作用;以及與各種細(xì)胞器接觸,包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)、溶酶體和高爾基(以高爾基衍生囊泡的形式)。目前尚不清楚這些因素是導(dǎo)致單一的分裂途徑還是不同的分裂途徑。

這些作者利用超分辨率顯微鏡對(duì)線粒體分裂進(jìn)行了仔細(xì)分析,并定義了兩種空間上不同的分裂類型。中區(qū)分裂(Midzone division)發(fā)生在這種細(xì)胞器的中心位置,而外圍分裂(peripheral division)則發(fā)生在線粒體的兩端(圖1)。這兩種分裂類型在猴子Cos-7細(xì)胞中發(fā)生的頻率相似,而中區(qū)分裂在小鼠新生心肌細(xì)胞中更為頻繁發(fā)生。


圖1.線粒體分裂的兩種途徑,圖片來(lái)自Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-01173-x。

這些作者證明外圍分裂和中區(qū)分裂具有本質(zhì)上不同的特性。中區(qū)分裂發(fā)生在具有健康線粒體特征的細(xì)胞器中---它們不顯示異常的跡象,如膜極化的減少或活性氧(ROS)水平的變化。相比之下,當(dāng)這種細(xì)胞器的頂端出現(xiàn)了膜電位的降低和ROS的增加,它的其他部分明顯缺乏這些改變時(shí),就會(huì)發(fā)生外圍分裂。此外,這種外圍分裂的較小產(chǎn)物往往缺乏復(fù)制性的DNA---這是不健康線粒體的一種標(biāo)志。

這些發(fā)現(xiàn)表明,當(dāng)線粒體受損時(shí)就會(huì)發(fā)生外圍分裂,并且是線粒體自噬的前兆。事實(shí)上,這些作者報(bào)告說,外圍分裂在暴露于各種細(xì)胞應(yīng)激時(shí)增加,并與線粒體自噬的標(biāo)志物的積累有關(guān)。相比之下,中區(qū)分裂在刺激細(xì)胞增殖的情形下增加。

這兩種類型的線粒體分裂都與DRP1的積累有關(guān)。然而,所涉及的其他分子角色也有差異。中區(qū)分裂與ER的接觸有關(guān),并與通過ER結(jié)合的肌動(dòng)蛋白聚合蛋白INF2進(jìn)行的肌動(dòng)蛋白絲聚合有關(guān)。此外,有數(shù)據(jù)表明,MFF在中區(qū)分裂中起作用,但在外圍分裂中沒有作用。外圍分裂與溶酶體接觸和FIS1有關(guān)。

這些作者的細(xì)致研究是有價(jià)值的,因?yàn)樗宄乇砻?,線粒體分裂的類型不止一種,從而能夠根據(jù)分裂的原因?qū)Ψ至岩蛩剡M(jìn)行更細(xì)致的分析。此外,這項(xiàng)研究還提醒我們,在試圖繪制復(fù)雜的生物過程(如線粒體自噬)時(shí),我們需要先走后跑。否則,我們對(duì)它們的理解可能會(huì)因?yàn)閷?duì)導(dǎo)致它們的早期過程的不*掌握而受到阻礙。

這項(xiàng)研究也提出了令人興奮的問題。其他因素是否特異性地參與外圍分裂或中區(qū)分裂?在這方面,MID51和MID49特別令人關(guān)注,因?yàn)檫@項(xiàng)新的研究沒有提供有關(guān)它們所起作用的結(jié)論性結(jié)果。其他值得研究的因素包括心磷脂、高爾基體衍生的囊泡和DRP1的翻譯后修飾。另一個(gè)需要探討的問題是細(xì)胞類型特異性的差異是否做出了重大貢獻(xiàn)。

需要進(jìn)一步考慮的一個(gè)值得關(guān)注的方面是,鈣、ROS和膜電位在經(jīng)歷外圍分裂的線粒體的較小部分中的*區(qū)室化。分裂位點(diǎn)兩側(cè)的不同特征先前已在線粒體分裂中得到證實(shí)。

這種區(qū)室化的一個(gè)可能的機(jī)制是,線粒體內(nèi)膜(包圍這種細(xì)胞器的兩層膜中的內(nèi)層)在線粒體外膜之前進(jìn)行分裂。然而,在線粒體內(nèi)膜沒有獨(dú)立分裂的情況下,也有可能出現(xiàn)區(qū)室化現(xiàn)象。這一觀點(diǎn)得到了一個(gè)觀察結(jié)果的支持,即內(nèi)膜的內(nèi)折,即嵴(cristae),可以保持彼此不同的膜電位,即使它們?cè)诰€粒體中非常接近。另一個(gè)需要考慮的問題是發(fā)生外圍分裂的線粒體中較小部分的鈣水平上升的來(lái)源。來(lái)自溶酶體的鈣轉(zhuǎn)移是一種可能性。

還有一些其他的謎團(tuán)。FIS1在哺乳動(dòng)物線粒體分裂中的作用一直是有爭(zhēng)議的。這些作者的研究工作提示著,F(xiàn)IS1是外圍分裂的DRP1受體,另一項(xiàng)研究也表明,F(xiàn)IS1是DRP1受體。然而,其他研究表明,F(xiàn)IS1的耗竭對(duì)分裂的影響很小,而且FIS1的其他功能已被描述。對(duì)這種明顯的矛盾有兩種解釋:一是對(duì)FIS1的其他研究是在不利于外圍分裂的情況下進(jìn)行的;二是FIS1在外圍分裂中的作用可能是間接的。

其他需要考慮的是,在中區(qū)分裂過程中,線粒體的鈣水平?jīng)]有增加。以前的研究已表明,線粒體鈣的增加發(fā)生在類似于這些作者所描述的中區(qū)分裂事件之前。研究抑制線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)中區(qū)分裂和外圍分裂的影響將是有趣的。最后一個(gè)問題是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中是否只有兩種線粒體分裂。考慮到大量的調(diào)節(jié)機(jī)制,這兩種分裂途徑的變體形式,或全新的分裂途徑,仍有可能有待發(fā)現(xiàn)。

參考資料:

Tatjana Kleele et al. Distinct fission signatures predict mitochondrial degradation or biogenesis. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03510-6.

Rajarshi Chakrabarti et al. Revolutionary view of two ways to split a mitochondrion. Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-01173-x.

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