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缺血性疾病的綜合應(yīng)激反應(yīng)
點(diǎn)擊次數(shù)：1328 發(fā)布時(shí)間：2021-12-20
缺血性疾病是最致命和最致殘的疾病之一。突出的例子包括心肌梗死和中風(fēng)。大多數(shù)(如果不是全部的話)潛在的病理改變，包括氧化應(yīng)激、炎癥和營(yíng)養(yǎng)剝奪，都是綜合應(yīng)激反應(yīng)(ISR)的有效誘導(dǎo)因素。四個(gè)上游激酶參與ISR信號(hào)傳導(dǎo)，感知大量輸入應(yīng)激信號(hào)，并集中于真核翻譯起始因子2α (eIF2α)絲氨酸51的磷酸化。結(jié)果，轉(zhuǎn)譯開始被停止，為細(xì)胞自我修復(fù)和恢復(fù)穩(wěn)態(tài)創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。
越來(lái)越多的研究表明ISR在缺血性疾病中具有很強(qiáng)的誘導(dǎo)作用。遺傳和藥理證據(jù)表明，ISR在疾病發(fā)生和進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。在這里，作者回顧了ISR的基本調(diào)控，特別是在缺血反應(yīng)中，并總結(jié)了最近有關(guān)ISR在缺血性疾病中作用的研究結(jié)果。然后，作者討論了通過(guò)調(diào)節(jié) ISR 來(lái)治療缺血性心臟病、腦缺血、缺血性肝病和缺血性腎病的治療機(jī)會(huì)。最后，我們認(rèn)為ISR是緩解缺血性疾病癥狀和改善臨床預(yù)后的一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。
蛋白質(zhì)翻譯是控制蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)最關(guān)鍵的過(guò)程，因此受到嚴(yán)格的調(diào)控控制。蛋白質(zhì)翻譯涉及多個(gè)步驟，包括核糖體的起始、延伸、終止和循環(huán)。在大多數(shù)情況下，起始是平移的限速步驟。因此，調(diào)控起始階段是控制蛋白質(zhì)合成的*手段。
哺乳動(dòng)物/機(jī)械靶雷帕霉素(mTOR)和綜合應(yīng)激反應(yīng)(ISR)是兩個(gè)關(guān)鍵的反向信號(hào)通路，通過(guò)靶向起始步驟來(lái)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成。mTOR信號(hào)主要響應(yīng)生長(zhǎng)信號(hào)，如營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的有效性和生長(zhǎng)因子的水平，以實(shí)現(xiàn)合成代謝和分解代謝之間的平衡。相比之下，ISR是一種自適應(yīng)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，可以感知細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的壓力，停止新的蛋白質(zhì)合成，以幫助解決初始?jí)毫突謴?fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。
缺血性疾病是指血管在各種病理?xiàng)l件下發(fā)生收縮或閉塞。血液供應(yīng)的突然中斷會(huì)導(dǎo)致暫時(shí)或氧氣和營(yíng)養(yǎng)的缺乏。因此，細(xì)胞死亡和組織損傷隨之而來(lái)，這主要取決于缺血性損傷的程度和持續(xù)時(shí)間。在缺血條件下，抑制蛋白質(zhì)翻譯主要是為了保存生存所需的能量。新的證據(jù)表明，缺血時(shí)ISR被激活，通過(guò)ISR調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯是一種很有前途的方法來(lái)減輕缺血損傷。在此，作者概述了最近的研究發(fā)現(xiàn)，ISR及其在缺血應(yīng)激下的作用。此外，作者還討論了通過(guò)靶向ISR來(lái)減輕缺血性損傷的治療機(jī)會(huì)。
ISR是一種進(jìn)化上保守的途徑，以應(yīng)對(duì)各種內(nèi)部和外部擾動(dòng)，可以脅迫真核細(xì)胞。ISR的核心是真核翻譯起始因子2 (eIF2α) α亞基的磷酸化。四種上游eIF2α激酶對(duì)不同的細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外刺激有反應(yīng)。它們都有一個(gè)*的區(qū)域來(lái)感知各自激活的應(yīng)激條件:血紅素調(diào)節(jié)抑制激酶(HRI，由EIF2AK1編碼)在血紅素缺乏時(shí)被激活；病毒感染刺激干擾素誘導(dǎo)的雙鏈 RNA 依賴性 eIF2α 激酶（PKR，由 EIF2AK2 編碼）；PKR 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留激酶（PERK，由 EIF2AK3 編碼）由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）蛋白折疊應(yīng)激觸發(fā)；一般控制非去抑制 2（GCN2，由 EIF2AK4 編碼）被氨基酸剝奪激活。
ISR的藥理調(diào)節(jié)作為缺血性疾病的治療方法。
在ISR過(guò)程中，四個(gè)不同的上游激酶感知不同的細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的擾動(dòng)。因此，翻譯起始被抑制，為細(xì)胞修復(fù)和恢復(fù)穩(wěn)態(tài)創(chuàng)造了機(jī)會(huì)窗口。缺血性疾病可影響多個(gè)組織和器官。大多數(shù)(如果不是全部的話)缺血性疾病的病理事件是誘導(dǎo)ISR的有效因素。許多研究已經(jīng)堅(jiān)定地確立了ISR在缺血性疾病中的相關(guān)性。此外，調(diào)節(jié)ISR是一種很有前途的方法來(lái)減輕組織損傷和改善臨床結(jié)果。
然而，根據(jù)脅迫的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，ISR可能具有細(xì)胞保護(hù)作用或有害作用。因此，在應(yīng)用有關(guān)ISR的臨床前知識(shí)以獲得治療收益時(shí)，需要謹(jǐn)慎。需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明ISR在缺血性疾病中的作用，并識(shí)別出更特異和有效的ISR調(diào)節(jié)劑來(lái)治療缺血性疾病