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士鋒生物蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與蛋白質(zhì)折疊介紹

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詳細(xì)介紹:

在生物體內(nèi),生物信息的流動(dòng)可以分為兩個(gè)部分:*部分是存儲(chǔ)于DNA序列中的遺傳信息通過轉(zhuǎn)錄和翻譯傳入蛋白質(zhì)的一級(jí)序列中,這是一維信息之間的傳遞,三聯(lián)子密碼介導(dǎo)了這一傳遞過程;第二部分是肽鏈經(jīng)過疏水塌縮、空間盤曲、側(cè)鏈聚集等折疊過程形成蛋白質(zhì)的天然構(gòu)象,同時(shí)獲得生物活性,從而將生命信息表達(dá)出來;而蛋白質(zhì)作為生命信息的表達(dá)載體,它折疊所形成的特定空間結(jié)構(gòu)是其具有生物學(xué)功能的基礎(chǔ),也就是說,這個(gè)一維信息向三維信息的轉(zhuǎn)化過程是表現(xiàn)生命活力所必需的。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與蛋白質(zhì)折疊是蛋白生物學(xué)功能的基礎(chǔ)

蛋白質(zhì)的基本單位為氨基酸,而蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)指的就是其氨基酸序列,蛋白質(zhì)會(huì)由所含氨基酸殘基的親水性、疏水性、帶正電、帶負(fù)電……等等特性通過殘基間的相互作用而折疊成一立體的三級(jí)結(jié)構(gòu)。雖然蛋白質(zhì)可在短時(shí)間中從一級(jí)結(jié)構(gòu)折疊至立體結(jié)構(gòu),研究者卻無法在短時(shí)間中從氨基酸序列計(jì)算出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),甚至無法得到準(zhǔn)確的三維結(jié)構(gòu)。因此,研究蛋白質(zhì)折疊的過程,可以說是破譯“第二遺傳密碼”——折疊密碼(folding code)的過程。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與蛋白質(zhì)折疊是蛋白生物學(xué)功能的基礎(chǔ)

結(jié)構(gòu)決定功能,僅僅知道基因組序列并不能使我們充分了解蛋白質(zhì)的功能,更無法知道它是如何工作的。蛋白質(zhì)可憑借相互作用在細(xì)胞環(huán)境(特定的酸堿度、溫度等)下自己組裝自己,這種自我組裝的過程被稱為蛋白質(zhì)折疊。

蛋白質(zhì)折疊問題被列為“21世紀(jì)的生物物理學(xué)”的重要課題,它是分子生物學(xué)中心法則尚未解決的一個(gè)重大生物學(xué)問題。從一級(jí)序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)分子的三級(jí)結(jié)構(gòu)并進(jìn)一步預(yù)測(cè)其功能,是極富挑戰(zhàn)性的工作。

自從20世紀(jì)60年代,Anfinsen基于還原變性的牛胰RNase在不需其他任何物質(zhì)幫助下,僅通過去除變性劑和還原劑就使其恢復(fù)天然結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,提出了“多肽鏈的氨基酸序列包含了形成其熱力學(xué)上穩(wěn)定的天然構(gòu)象所必需的全部信息”的“自組裝學(xué)說”以來,隨著對(duì)蛋白質(zhì)折疊研究的廣泛開展,人們對(duì)蛋白質(zhì)折疊理論有了進(jìn)一步的補(bǔ)充和擴(kuò)展。Anfinsen的“自組裝熱力學(xué)假說”得到了許多體外實(shí)驗(yàn)的證明,的確有許多蛋白在體外可進(jìn)行可逆的變性和復(fù)性,尤其是一些小分子量的蛋白,但是并非所有的蛋白都如此。而且由于特殊的環(huán)境因素,體內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊遠(yuǎn)非如此。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與蛋白質(zhì)折疊是蛋白生物學(xué)功能的基礎(chǔ)

體內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊往往需要有其他輔助因子的參與,并伴隨有ATP的水解。因此,Ellis 于1987年提出了蛋白質(zhì)折疊的“輔助性組裝學(xué)說”。這表明蛋白質(zhì)的折疊不僅僅是一個(gè)熱力學(xué)的過程,顯然也受到動(dòng)力學(xué)的控制。有的學(xué)者基于有些相似氨基酸序列的蛋白質(zhì)具有不同的折疊結(jié)構(gòu),而另外一些不同氨基酸序列的蛋白質(zhì)在結(jié)構(gòu)上卻相似的現(xiàn)象,提出了mRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)可能作為一種遺傳密碼從而影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的假說。但目前為止,該假說尚沒有任何實(shí)驗(yàn)證據(jù),只有一些純數(shù)學(xué)論證。那么,蛋白質(zhì)的氨基酸序列究竟是如何確定其空間構(gòu)象的呢?圍繞這一問題科研人員已進(jìn)行了大量出色的工作,但迄今為止我們對(duì)蛋白質(zhì)的折疊機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍是不完整的,甚至有些方面還存在著錯(cuò)誤的觀點(diǎn)。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與蛋白質(zhì)折疊是蛋白生物學(xué)功能的基礎(chǔ)

自中心成立以來,應(yīng)用數(shù)學(xué)家、中心名譽(yù)主任林家翹一直積極倡導(dǎo)對(duì)蛋白質(zhì)折疊機(jī)理的研究,特別是對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的動(dòng)力學(xué)過程和統(tǒng)計(jì)力學(xué)性質(zhì)的研究。中心先后邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域許多學(xué)者到中心訪問、講學(xué),并與中心科研人員展開了廣泛而深入的交流合作。

從2006年開始,中心與美國(guó)麻省理工學(xué)院的統(tǒng)計(jì)物理學(xué)家黃克孫合作提出研究蛋白質(zhì)折疊的“CSAW” 模型,實(shí)現(xiàn)了對(duì)中小型蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的快速折疊;近期進(jìn)一步開展了對(duì)蛋白質(zhì)折疊統(tǒng)計(jì)熱力學(xué)原理的研究。通過研究原子、分子間相互作用,掌握蛋白質(zhì)系綜內(nèi)部微觀狀態(tài)的結(jié)構(gòu)特征、能量分布規(guī)律,以期從微觀角度解釋宏觀可觀測(cè)物質(zhì)屬性。

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