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OTUB1通過抑制TRAF6-ASK1信號通路減輕非酒精性脂肪變性
最近更新時間：2021-11-11
提 供 商：上海士鋒生物科技有限公司資料大?。?/span>29.3KB
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酒精性脂肪性肝病(NAFLD)被認為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，包括胰島素抵抗(IR)、肥胖和高脂血癥。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的進行性階段，伴有嚴重的肝脂肪變性、肝細胞死亡、炎癥和纖維化。目前，尚未批準專門為 NASH 量身定制的藥物干預措施。卵巢腫瘤(OTU)結構域，泛素醛結合1 (ubiquitin aldehyde binding 1, OTUB1)，是去泛素酶(dub)的創(chuàng)始成員，調控多種代謝相關信號通路。然而，OTUB1在NASH中的作用尚不明確。OTUB1是NASH的關鍵抑制因子，可抑制TRAF6的多聚泛素化和減弱TRAF6介導的ASK1激活。靶向OTUB1-TRAF6-ASK1軸可能是一種有前景的新型NASH治療策略。
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的臨床特征是存在可見的脂滴，范圍從單純性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，隨著纖維化程度的增加導致肝硬化。據(jù)估計，NAFLD的患病率為25%，并在全球持續(xù)上升。這種急劇增加帶來了不斷累積的經(jīng)濟負擔，導致肝硬化和終末期肝癌患者數(shù)量不斷增加。NASH是NAFLD的一個進行性階段，目前尚無治療藥物被批準用于此病。治療仍然是減輕體重和改善胰島素抵抗 (IR)，通常通過多模式方法?？紤]到NASH的快速進展和重大的臨床問題，進一步研究NASH的分子機制是迫切需要的。
NAFLD 自然病程的潛在機制是復雜且多因素的。 由于遺傳和環(huán)境因素的共同作用以及腸道、脂肪組織、肝臟和胰腺之間的相關變化，多重打擊模型考慮了更廣泛的代謝阻滯。這些與多種危險分子相關的因素，如肥胖、IR、2型糖尿病(T2DM)和高脂血癥，已被證實會促進肝臟損傷。在這種情況下，全面了解 NASH 至關重要。 越來越多的研究證明，包括 Akt/FoxO2、PPAR-γ、Nrf2、IRS-、AMPK、mTOR 和表觀遺傳通路在內(nèi)的幾種信號通路與肝臟疾病的發(fā)病機制有關。根據(jù)目前NASH的病理生理機制，迫切需要代謝和肝內(nèi)治療靶點。
去泛素化酶Otubain 1 (OTUB1)是去泛素化酶(dub)卵巢腫瘤(OTU)結構域家族的創(chuàng)始成員。OTU 結構域表征了更大的預測半胱氨酸蛋白酶超家族，該超家族具有催化三聯(lián)體，通常包括天冬氨酸、半胱氨酸和組氨酸殘基。研究發(fā)現(xiàn)，OTUB1既可以直接從靶蛋白上切割泛素鏈，又可以通過阻斷特定泛素結合酶(E2s)的功能間接抑制泛素化。越來越多的研究表明，OTUB1調節(jié)多種代謝相關的信號分子，包括MAPK、mTORC1、FOXM1、p53和AKT，促進腫瘤細胞的生存、增殖、侵襲和治療耐藥。然而，OTUB1在肝臟脂肪變性特別是NASH中的作用尚不清楚。
在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)OTUB1表達在NASH發(fā)展過程中顯著降低。通過體外和體內(nèi)的功能獲得和功能喪失研究，作者證明了OTUB1在NASH中的保護作用。值得注意的是，OTUB1通過調節(jié)腫瘤壞死因子受體相關因子6(TRAF6)介導的凋亡信號調節(jié)激酶1(ASK1)信號級聯(lián)來抑制NASH的進展。綜上所述，該研究結果表明OTUB1是NASH潛在的治療靶點。
ASK1活性耗竭逆轉OTUB1缺乏對NASH的影響
總之，該研究闡明了OTUB1在脂質代謝中發(fā)揮重要作用，并在NAFLD的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用?？偟膩碚f，作者對 OTUB1 對肝臟脂肪變性的認識的進步以及研究脂質代謝能力的技術進步可能會揭示這些看似代謝系統(tǒng)實際上交織在一起的其他新途徑