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G蛋白偶聯(lián)受體磷酸化編碼機制研究獲進展
最近更新時間：2022-5-6
提 供 商：上海士鋒生物科技有限公司資料大?。?/span>90.8KB
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中國科學院生物物理研究所研究員王江云課題組、山東大學基礎醫(yī)學院教授于曉團隊與孫金鵬團隊，與北京大學教授金長文團隊合作的論文。
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是目前已知的人類基因組中最大的膜蛋白家族，負責80%左右的跨膜信號轉(zhuǎn)導，參與調(diào)控人體中多數(shù)病理與生理過程。GPCR主要通過G蛋白及arrestin將細胞外的刺激轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎麅?nèi)信號。GPCRs招募arrestin之前通常會被GPCR激酶（GRKs）磷酸化，產(chǎn)生不同的磷酸化模式并通過與arrestin作用發(fā)揮不同功能。王江云研究團隊與孫金鵬團隊針對受體與arrestin相互作用的磷酸化編碼機制展開系列研究工作，發(fā)現(xiàn)GPCR磷酸化編碼機制，創(chuàng)新性的提出受體磷酸化的“笛子模型"理論【Nature Communications 6， 8202 (2015)】?；凇暗炎幽Ｐ?的理論基礎，該合作團隊進一步揭示了GPCR磷酸化編碼別構(gòu)調(diào)控SH3 domain蛋白的多聚脯氨酸碼頭分選機制【Nature Chemical Biology 14， 876-886 (2018)】。然而，單個磷酸化位點是如何調(diào)控arrestin的構(gòu)象及功能尚不清楚。
研究團隊利用X-ray晶體學解析了4種不同磷酸化模式的V2R C末端短肽與arrestin的復合物結(jié)構(gòu)，直接說明了不同磷酸化短肽與arrestin2形成不同的作用模式。研究還發(fā)現(xiàn)了笛子模型中的新磷酸化編碼方式，在arrestin上發(fā)現(xiàn)了新的磷酸根結(jié)合位點“V3'4'"。結(jié)果說明，Arrestin與受體磷酸化編碼的結(jié)合方式可能比想象中復雜，存在磷酸化位點結(jié)合的優(yōu)先次序，某些位置的磷酸化位點結(jié)合會決定其他位置是否可以結(jié)合，并可能有未發(fā)現(xiàn)的新的磷酸化編碼結(jié)合位點。同時，團隊應用新發(fā)展的DeSiPher技術【Nature Communications 11， 4857 (2020)】發(fā)現(xiàn)GPCR單個磷酸化位點缺陷可誘導arrestin與MEK和c-Raf-1相互作用區(qū)域產(chǎn)生特異的動態(tài)構(gòu)象變化，這說明GPCR單個的磷酸化位點缺陷可直接影響arrestin遠端功能結(jié)構(gòu)域的構(gòu)型。另外，團隊利用FlAsH-BRET檢測了V2R C末端不同磷酸化修飾位點突變引起的受體磷酸化模式差異可不同程度影響arrestin對MEK、c-Raf-1的招募能力。因此，GPCR磷酸化引起激活態(tài)arrestin的構(gòu)型差異可引起arrestin不同的信號傳導，調(diào)控arrestin發(fā)揮功能。
該研究解析了4種不同磷酸化模式的V2R C端短肽與arrestin的復合物晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)合DeSiPher和BRET等技術手段，系統(tǒng)說明了GPCR單個磷酸化位點缺陷即可引起arrestin遠端功能結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生不同的構(gòu)象變化，并發(fā)現(xiàn)了其與arrestin生物學功能的相關性，不僅揭示了GPCR單個磷酸化位點對arrestin功能的調(diào)控機制，而且發(fā)現(xiàn)了磷酸化編碼過程中重要的次序原理，這是2015年團隊提出的磷酸化編碼的笛子模型的進一步重要深度闡釋和拓展，并在機制方面開展更深入的探討