各種模式生物實驗室研究和優(yōu)勢

最近更新時間：2013-4-11

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模式生物由于其結(jié)構(gòu)簡單、生活周期短、培養(yǎng)簡單、基因組小等特點，在生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。模式生物作為材料不僅能回答生命科學(xué)研究中zui基本的生物學(xué)問題，對人類一些疾病的治療也有借鑒意義。常見的模式生物有有真菌中的酵母，原核生物中的大腸桿菌，低等無脊椎動物中的線蟲，昆蟲綱的果蠅，魚綱的斑馬魚，哺乳綱的小鼠以及植物中的擬南芥。

1 模式生物的研究歷史

早期的生命科學(xué)研究，人們總是用一些常見的生物作為材料，所用生物就是研究的目的，并沒有模式生物的概念。隨著科學(xué)的發(fā)展，有關(guān)生命的知識越來越多，急需將這些凌亂的知識有系統(tǒng)的進(jìn)行整理，全面的理解生命的整體過程。但同時，人們的精力是有限的，不可能將所有的生物均一一研究，這是一些有代表性的生物就被選擇出來進(jìn)行研究，這是模式生物出現(xiàn)的原動力。同時在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，因為倫理問題，一些試驗不可能用人來作為試驗材料，而不得不尋找可靠的替代物，這是模式生物出現(xiàn)的另一個推動力。

1.1擬南芥的研究歷史

擬南芥（Arabidopsis thaliana）與白菜、油菜、甘藍(lán)等經(jīng)濟作物一樣屬于十字花科，其本身沒有明顯的經(jīng)濟價值。歷*對擬南芥的煙酒刻意追溯到16世紀(jì)，在1943年Laibach詳細(xì)闡述了擬南芥作為模式生物的優(yōu)勢，并促成了1965年在德國召開的一屆擬南芥會議。但真正作為模式生物進(jìn)行研究還是近20年的事。1986年，Meyerowitz實驗室報道了對擬南芥一個基因的克?。–hang C， 1986），1988年發(fā)表了擬南芥基因組的*RFLP圖譜，在此之后的幾年中，相繼報道了T-DNA插入突變基因的克隆、基于基因圖譜的基因克隆等。并在2000年完成了基因組全序列的測序工作（The Arabidopsis Genome Initiative. 2000），成為*個被完整測序的植物。

1.2秀麗線蟲的研究歷史

秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）在當(dāng)今的生命科學(xué)研究中起著舉足輕重的作用。20世紀(jì)60年代，Brenner在確立了分子遺傳學(xué)的中心法則以后，為探索個體及神經(jīng)發(fā)育的遺傳機制，而zui終選擇了秀麗線蟲這一比果蠅更簡單的生物。并在1974年在Genetics上發(fā)表文章，在這篇文章中詳細(xì)描述了秀麗線蟲的突變體篩選、基因定位等遺傳操作方法（Brenner S. 1974）。為秀麗線蟲作為模式生物進(jìn)行個體發(fā)育的遺傳研究奠定了基礎(chǔ)。

1.3果蠅的研究歷史

黑腹果蠅（Drosophila melanogaster）屬于昆蟲綱的雙翅目，20世紀(jì)初Morgan選擇黑腹果蠅作為研究對象，建立了遺傳的染色體理論，奠定了經(jīng)典遺傳學(xué)的基礎(chǔ)并開創(chuàng)利用果蠅作為模式生物的先河。20世紀(jì)80年代以后針對果蠅的基因組操作取得重大進(jìn)展，并發(fā)展出一系列的有效技術(shù)。2000年，果蠅的全基因組測序基本完成，全基因組約165Mb（Wan Y Q， 2006）。

1.4斑馬魚的研究進(jìn)展

斑馬魚（Danio rerio）是屬于輻鰭亞綱鯉科短擔(dān)尼魚屬的一種硬骨魚。20世紀(jì)70年代美國遺傳學(xué)家George Streisinger注意到斑馬魚的優(yōu)點，并開始研究其養(yǎng)殖方法、胚胎發(fā)育等，并發(fā)展一些相關(guān)的遺傳學(xué)技術(shù)。并在Nature上發(fā)表了關(guān)于斑馬魚體外受精、單倍體誘導(dǎo)技術(shù)相關(guān)的論文（Streisinger G， 1981）。到20世紀(jì)90年代初，德國發(fā)育生物學(xué)家Christine Nusslein-Volhard以及美國哈佛大學(xué)的Wolfgang Driever博士的研究組同時開始對斑馬魚進(jìn)行大規(guī)?；瘜W(xué)誘變研究（Driever W， 1996）。

1.5小鼠的研究歷史

小鼠屬于哺育綱嚙齒母鼠科小鼠屬，目前在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域廣泛使用的是小家鼠（mus musculus）。1902年哈佛大學(xué)的Castle在孟德爾遺傳學(xué)研究的影響下開始小鼠的遺傳學(xué)研究，并對小鼠的遺傳和基因變化進(jìn)行了系統(tǒng)的分析。1982年報道了攜帶有外源基因的轉(zhuǎn)基因鼠，1998年在克隆羊Dolly羊出生后1年，克隆小鼠在夏威夷誕生，2002年小鼠基因組全序列測序完成，從2005年開始，大規(guī)模的基因刪除研究開始在美國、歐盟和加拿大實施（Lin Z Y， 2006）。

2 模式生物的研究優(yōu)勢

在所有的模式生物中，雖然在分類上差別很大，但也有著一些共同的特點。首先，這些生物都有著較強的適應(yīng)性，飼養(yǎng)簡易，繁殖力較強，易于獲得大量的試驗材料。其次，這些生物環(huán)境和人的身體健康都沒有較大的危害，不至于在試驗中對實驗人員和生態(tài)環(huán)境造成破壞。

2.1 秀麗線蟲的特殊優(yōu)勢

在自然條件下，秀麗線蟲是雌雄通體的，一生可以產(chǎn)生約300粒受精卵，可以快速大量繁殖。同時在自然條件或誘導(dǎo)下，可以產(chǎn)生雄性個體來進(jìn)行雜交實驗，這一特征使得秀麗線蟲在遺傳學(xué)研究方面有著*的優(yōu)勢。另外，在秀麗線蟲的全部1090個細(xì)胞中，有131個細(xì)胞以一種不變的方式，在固定的發(fā)育時間和固定位置消失。秀麗線蟲數(shù)目一定的細(xì)胞個數(shù)以及固定的細(xì)胞凋亡，是決定秀麗線蟲在研究細(xì)胞凋亡方面地位的主要原因（Qin F S， 2006）。

2.2 果蠅的特殊優(yōu)勢

果蠅作為模式生物研究的優(yōu)勢，主要表現(xiàn)在生物學(xué)和技術(shù)兩個方面。在生物學(xué)方面，長期的研究積累了很多關(guān)于果蠅的知識和信息，制備了大量的分布于數(shù)以千計的基因中的突變體。果蠅還有很多攜帶便于遺傳操作的表形標(biāo)記、分子標(biāo)記或其它標(biāo)記的特征染色體，這些工具使得進(jìn)行大規(guī)?；蚪M篩選分離一系列可見或致死表型，甚至可以分離那些只在突變個體的第二或第三代才表現(xiàn)的表型。在技術(shù)上，在果蠅研究過程中發(fā)展的一些有效技術(shù)，現(xiàn)在還是只能應(yīng)用于果蠅，如：增強子陷阱技術(shù)、定點同源重組技術(shù)、雙組分異位基因表達(dá)系統(tǒng)、嵌合體分析技術(shù)及基因定點敲除技術(shù)等（Adams M D， 2002）。

2.3 斑馬魚的特殊優(yōu)勢

斑馬魚能夠成為模式生物，也有這它本身*的優(yōu)勢。在生物學(xué)上，斑馬魚體外受精，胚胎在體外發(fā)育并且透明，易于觀察和操作，受精卵直徑約1mm，便于進(jìn)行顯微注射和細(xì)胞移植。在技術(shù)上，斑馬魚可以像線蟲和果蠅一樣，進(jìn)行細(xì)胞標(biāo)記和細(xì)胞譜系跟蹤，也可以像爪蟾一樣進(jìn)行胚胎的細(xì)胞移植。在基因水平，已經(jīng)發(fā)展了轉(zhuǎn)基因技術(shù)、基因過量表達(dá)技術(shù)、隨即及靶基因定向誘變等（Sun Z H， 2006）。

2.4 小鼠的*優(yōu)勢

小鼠是哺乳動物，與人的親緣關(guān)系比較近，這是小鼠作為醫(yī)學(xué)研究模式生物的首要優(yōu)勢。同時小鼠在交配時形成陰栓，可以很好的判斷交配時間，對研究中判斷發(fā)育時間十分重要。在技術(shù)上，長期的實驗研究，培養(yǎng)了大批的實驗人員，建立了廣泛地實驗體系，如基因陷阱、化學(xué)誘變、基因定向突變等（Lin Z Y， 2006）。

3 模式生物的主要研究領(lǐng)域

3.1 擬南芥的主要研究領(lǐng)域

3.1.1在發(fā)育生物學(xué)方面的研究

在植物形態(tài)建成的研究中，擬南芥的主要成績表現(xiàn)在花發(fā)育的ABC模式上，A、B、C分別指的是控制不同花器官發(fā)育的三類基因（Bowmen J L， 1991）。這三類基因的表達(dá)產(chǎn)物大體按照它們各自決定的花器官位置，分布于相應(yīng)的區(qū)域，當(dāng)其中某個基因發(fā)生突變后，它所控制的區(qū)域則會發(fā)育出其他類型的花器官。同時在植物根、莖、葉、胚胎和種子的發(fā)育上，也進(jìn)行了深入的研究。

3.1.2在分子生物學(xué)方面的研究

miRNA是擬南芥研究中近幾年zui值得注意的熱點之一。成熟的miRNA是僅含有19-23個堿基的核苷酸，可以通過堿基配對與一些基因的mRNA結(jié)合，在一些酶的共同作用下破壞與之結(jié)合的mRNA或干擾mRNA的翻譯（Bar D P. 2004）。在擬南芥中，參與加工miRNA初始轉(zhuǎn)錄本的除了SCL1和HYL1之外，還有一個必需蛋白SERRATE（SE）。在miRNA的生物合成過程中還有一個重要的蛋白HEN1（Park W， 2002）。這兩項研究為完整認(rèn)識高等生物中的miRNA生物合成過程提供了有價值的信息。

3.2 線蟲的主要研究領(lǐng)域

3.2.1細(xì)胞生物學(xué)方面

秀麗隱桿線蟲的一生中，12%的細(xì)胞通過細(xì)胞凋亡的形式而消失，其中的80%發(fā)生在胚胎的發(fā)育階段。現(xiàn)在通過突變個體的研究，已經(jīng)證明凋亡基因通過遺傳組成一條線性的調(diào)控途徑以控制細(xì)胞凋亡（Horvitz H R. 2002）。通過構(gòu)建這些基因之間的雙缺失突變體或進(jìn)行轉(zhuǎn)基因分析，發(fā)現(xiàn)它們組成的遺傳調(diào)控途徑為：egl-1→ced-9→ced-4→ced-3，其中ced-9和ced-3的基因產(chǎn)物分別對應(yīng)于哺乳動物的凋亡抑制因子Bcl-2和執(zhí)行凋亡的一類酶——caspase。

3.2.2 RNAi及其作用機制

RNAi及其遺傳機制的發(fā)現(xiàn)是秀麗線蟲對當(dāng)代生命科學(xué)發(fā)展的又一重大貢獻(xiàn)。RNAi的現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)始于三十年前，當(dāng)時人們發(fā)現(xiàn)反義RNA可以抑制內(nèi)源性mRNA的翻譯（Fire A， 1998）。RNAi及miRNA的發(fā)現(xiàn)為疾病治療提供了潛在地新手段。

3.3 果蠅的主要研究領(lǐng)域

3.3.1在生物學(xué)方面的研究

果蠅作為遺傳學(xué)研究的經(jīng)典模式生物，早期主要用于闡明真核生物遺傳學(xué)的基本原理與概念。20世紀(jì)70年代以后，果蠅廣泛應(yīng)用于發(fā)育生物學(xué)的研究，如胚胎發(fā)育（Nusslein-Volhard C， 1980）、各種器官的形成（Lengyel J A， 2002）、神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和神經(jīng)活動與行為機制等（Guo J Z， 2005）。

3.3.2果蠅在人類疾病方面的研究

在利用果蠅模型研究的人類疾病中，目前研究較多的是神經(jīng)退行性疾病，包括帕金森病（Feany M S， 2000）、阿爾茲海默?。╕e Y H， 1999）、多聚谷胺酰胺病（Steffan J S， 2004）以及脆弱X綜合癥（Zhang Y Q， 2001）等。此外，果蠅還可作為腫瘤、心血管疾病、線粒體病等的研究模型。

3.4 斑馬魚的主要研究領(lǐng)域

3.4.1在生物學(xué)方面的研究

生命周期涉及胚胎的發(fā)育、生長、生理和心理平衡的維持以及生殖細(xì)胞的產(chǎn)生、衰老、死亡，每個過程都非常復(fù)雜，即受基因調(diào)控，也受到外界因素影響。利用斑馬魚開展的胚胎發(fā)育研究主要包括母體啟動的因子對啟動胚胎發(fā)育的影響、體軸的形成機制、胚層的誘導(dǎo)與分化、胚胎中細(xì)胞的運動機制、神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、器官的形成、左右不對稱發(fā)育、原始生殖細(xì)胞的起源和遷移等（Wilson S M， 2004）。

3.4.2在人類疾病方面的應(yīng)用

斑馬魚屬于脊椎動物，其生長發(fā)育過程、組織系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與人有很高的相似性，兩者在基因和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能上也變現(xiàn)出高度的保守性因此斑馬魚也是研究人類疾病發(fā)生機理的優(yōu)良模式生物。現(xiàn)在已經(jīng)鑒定出一些班瑪魚的突變體，其表形類屬于人類疾病。如sau突變體類似于人ALAS-2基因突變引起的先天性鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血癥，yqu突變體與人的紅細(xì)胞卟啉癥類似，gridlock突變體類似于人類的先天性動脈血管收縮癥，等（Sun Z H， 2006）。

3.5小鼠的主要研究領(lǐng)域

小鼠作為哺乳動物中的*模式生物，在人的生理病理研究中擔(dān)負(fù)在重要角色。根據(jù)經(jīng)典遺傳學(xué)，現(xiàn)在正在建立100多種的重組近交系（Cox R D， 2003），通過對這些近交系與親本近交系在生理生化表形以及基因型的連鎖比較，我們有望對一些復(fù)雜性狀的調(diào)控做深入的遺傳分析從而發(fā)現(xiàn)復(fù)雜疾病的發(fā)病機制。同時通過開展大規(guī)模的基因刪除研究，建立刪除基因小鼠品系，分析基因的功能，也是現(xiàn)在小鼠研究的熱點
 

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