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清華王宏偉教授Nature子刊揭示RNA干擾通路中Dicer蛋白結(jié)構(gòu)機制
最近更新時間：2013-5-7
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2013年4月28日，Nature子刊Nature Structural and Molecular Biology在線發(fā)表了清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王宏偉教授的研究論文，報道了在RNA干擾（RNAi）通路中人源Dicer蛋白加工小RNA的活性受RNA前體自身結(jié)構(gòu)及相關(guān)蛋白質(zhì)因子調(diào)節(jié)的結(jié)構(gòu)機制。
RNA干擾及相關(guān)的RNA介導(dǎo)的基因沉默通路是真核生物細(xì)胞中的重要基因調(diào)控機制之一。在該基因調(diào)控通路中，裝載在RNA沉默誘導(dǎo)復(fù)合體中的小RNA分子（包括siRNA和miRNA）通過與標(biāo)靶信使RNA的序列匹配來特異性地抑制信使RNA的翻譯，從而導(dǎo)致基因表達(dá)沉默。小RNA分子是由細(xì)胞核內(nèi)或者外源的較長的雙鏈RNA被特異性的RNA酶Dicer蛋白切割后所生成。在人體內(nèi)只有一種Dicer蛋白，它同時負(fù)責(zé)對siRNA和miRNA的加工。已有的研究表明，人源Dicer對miRNA前體的加工效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對siRNA前體的加工。理解該現(xiàn)象的機理對于深入認(rèn)識RNAi的調(diào)控機制及設(shè)計更有效的RNAi前體分子具有重要意義。但是到目前為止，尚無任何對該過程分子機制的解釋。
利用電子顯微學(xué)和單顆粒計算機三維重構(gòu)技術(shù)，王宏偉及其合作者們獲得了人源Dicer蛋白及其與多種小RNA前體復(fù)合體的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了siRNA前體及miRNA前體的不同結(jié)構(gòu)導(dǎo)致它們誘導(dǎo)人源Dicer產(chǎn)生不同的構(gòu)象變化，從而導(dǎo)致前者難以接近而后者很容易到達(dá)Dicer的酶活位點。這個發(fā)現(xiàn)為人源Dicer切割不同RNA底物活性的差異提出了分子機制上的解釋。更進(jìn)一步，該論文還發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)小RNA生成的蛋白質(zhì)TRBP及PACT都誘導(dǎo)Dicer的構(gòu)象變化，使其適于切割小RNA前體，從而促進(jìn)小RNA的生成。
