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上海士鋒生物關(guān)于青霉素工作原理介紹
最近更新時間：2013-6-21
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青霉素和其他抗生素的出現(xiàn)使醫(yī)藥發(fā)生了革命性的改變，將曾經(jīng)是致死性的疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榱巳菀字斡募膊 Ｈ欢?，盡管抗生素在臨床上應(yīng)用已有70多年，其殺死細(xì)菌的確切機(jī)制卻仍是一個待解之謎。
近日來自麻省理工學(xué)院和波士頓大學(xué)的研究人員揭開了三類主要的抗生素潛在的殺傷機(jī)制：藥物生成了一些破壞性分子，通過一連串細(xì)胞事件對細(xì)胞DNA造成了致命性的損傷。相關(guān)論文發(fā)表在4月20日的《科學(xué)》（Science）雜志上。
研究人員表示詳細(xì)了解這一機(jī)制可以幫助科學(xué)家們改進(jìn)現(xiàn)有的藥物。在過去40年只有少數(shù)的新抗生素被開發(fā)出來，而大量的細(xì)菌株卻對當(dāng)前可用的藥物產(chǎn)生耐受。
波士頓大學(xué)生物醫(yī)藥工程學(xué)教授James Collins說：“這有可能提高我們當(dāng)前‘武器庫’的殺傷效應(yīng)，減少所需劑量，或使細(xì)菌株對現(xiàn)有的抗生素重新敏感。
破壞性的自由基
2007年，Collins證明三類主要的抗生素——喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類——可通過生成高度破壞性的分子羥基自由基（hydroxyl radicals）來殺傷細(xì)菌細(xì)胞。當(dāng)時，他和其他的研究人員就猜測自由基對它們遭遇的所有細(xì)胞成分發(fā)動了全面的攻擊。
麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授Graham Walker 說：“它們幾乎對一切都產(chǎn)生反應(yīng)。它們會追擊脂質(zhì)、它們能氧化蛋白，它們能氧化DNA。”然而在新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)這種損傷大部分并非是致命性的，
研究人員證明能對細(xì)菌造成致死性損傷的是羥基誘導(dǎo)的鳥嘌呤損傷，鳥嘌呤（G）是組成DNA的四個基本核苷酸堿基之一。當(dāng)這種損傷的鳥嘌呤插入到DNA中時，細(xì)菌會致力修復(fù)這種損傷，但zui終加速了自身的死亡。“這并非是導(dǎo)致所有殺傷效應(yīng)的原因，但事實它卻占據(jù)了相當(dāng)重要的比重，”Walker說。
zui初，Walker對于DNA修復(fù)酶的研究令到研究人員懷疑這種氧化鳥嘌呤有可能在抗生素介導(dǎo)的細(xì)胞死亡中發(fā)揮了作用。在*個研究階段，他們發(fā)現(xiàn)了一種特異的DNA聚合酶DinB非常善于利用氧化鳥嘌呤元件來合成DNA。
然而，DinB不僅在DNA復(fù)制過程中將氧化鳥嘌呤插入到了其正確堿基對胞嘧啶（C）的對面，還將其插入到了腺嘌呤（A）的對面。研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)太多氧化鳥嘌呤被摻入到新的DNA鏈中時，細(xì)胞將無法成功去除這些損害，因此導(dǎo)致了死亡。
基于這些基礎(chǔ)的DNA修復(fù)研究，Walker和他的同事們于是猜測抗生素生成的羥基自由基是否有可能引發(fā)了相同的一連串的DNA損傷。事實證明果然如此。
一旦抗生素處理導(dǎo)致的氧化鳥嘌呤插入到DNA中，一個旨在修復(fù)DNA的細(xì)胞系統(tǒng)就會采取行動。一些稱之為MutY 和 MutM的特異性酶通過剪斷DNA來啟動胞修復(fù)過程，正常情況下這一修復(fù)機(jī)制可以幫助細(xì)胞應(yīng)對DNA中存在的氧化鳥嘌呤。 然而這種修復(fù)也是具有高風(fēng)險的，因為它需要打開DNA雙螺旋，在錯誤堿基被替換時切斷DNA鏈。如果兩種這樣的修復(fù)在DNA反向鏈附近的位置同時發(fā)生，那么DNA就會發(fā)生雙鏈斷裂，這通常對細(xì)胞具有致命效應(yīng)。
“原本應(yīng)該保護(hù)你，確保準(zhǔn)確性的系統(tǒng)變成了劊子手，”Walker說。
哈佛醫(yī)學(xué)院微生物和免疫生物學(xué)教授Deborah Hung說：“新研究代表隨著我們重新了解抗生素的作用機(jī)制會開啟下一個重要的篇章。我們過去思考我們所知的，現(xiàn)在我們意識到所有的簡單假設(shè)都是錯誤的，它其實更為的復(fù)雜。”
新目標(biāo)
研究人員表示在某些情況下抗生素誘導(dǎo)的DNA損傷，細(xì)菌細(xì)胞能夠通過利用一個稱之為同源重組的過程修復(fù)雙鏈DNA斷裂從而挽救自身。使得同源重組所需的酶失活有可能提高細(xì)菌對抗生素的敏感性。
“我們的工作表明參與雙鏈DNA斷裂修復(fù)的蛋白有可能成為非常有意思值得探究的靶標(biāo)，成為改變藥物殺傷效應(yīng)的一條途徑，”Collins說。
此外，研究人員還證實還有另外一條機(jī)制參與了氨基糖苷類抗生素引起的細(xì)胞死亡。在這些抗生素處理的細(xì)胞中，氧化鳥嘌呤被摻入到了信使RNA中，導(dǎo)致了錯誤蛋白生成，轉(zhuǎn)而啟動更多的羥基自由基生成，由此產(chǎn)生更多的氧化鳥嘌呤。研究人員目前正在致力進(jìn)一步地了解抗生素殺傷細(xì)菌的機(jī)制。
Oxidation of the Guanine Nucleotide Pool Underlies Cell Death by Bactericidal Antibiotics
A detailed understanding of the mechanisms that underlie antibiotic killing is important for the derivation of new classes of antibiotics and clinically useful adjuvants for current antimicrobial therapies. Our efforts to understand why DinB （DNA polymerase IV） overproduction is cytotoxic to Escherichia coli led to the unexpected insight that oxidation of guanine to 8-oxo-guanine in the nucleotide pool underlies much of the cell death caused by both DinB overproduction and bactericidal antibiotics. We propose a model in which the cytotoxicity of beta-lactams and quinolones predominantly results from lethal double-strand DNA breaks caused by incomplete repair of closely spaced 8-oxo-deoxyguanosine lesions, whereas the cytotoxicity of aminoglycosides might additionally result from mistranslation due to the incorporation of 8-oxo-guanine into newly synthesized RNAs.