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上海士鋒生物關(guān)于揭示Ras和Wnt信號(hào)通路作用
點(diǎn)擊次數(shù)：962 發(fā)布時(shí)間：2013-5-9
家族性腸息肉病 （familial adenomatous polyposis, FAP）是一種常染色體顯性遺傳疾病。病理特點(diǎn)為在腸道尤其大腸上皮產(chǎn)生多個(gè)腺瘤樣息肉，并具有高度的惡變傾向。該疾病除了手術(shù)切除治療外，并沒有有效的防治措施。致病基因APC （adenomatous polyposis coli） 的突變在散發(fā)的結(jié)直腸腫瘤中也比較常見，所以是腸道的一個(gè)重要抑瘤因子。以往的研究已證明APC是Wnt信號(hào)通路的一個(gè)重要負(fù)調(diào)節(jié)因子。在FAP的發(fā)病機(jī)制上，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為APC功能的缺失可導(dǎo)致beta-catenin的積聚，從而引起Wnt信號(hào)通路的激活, 細(xì)胞的增殖和腸道腺瘤樣息肉的產(chǎn)生。而從腸道腺瘤進(jìn)展為腸癌則需要積累其它的突變，比如k-ras, p53等。但是近來的研究則提出了一個(gè)不同的觀點(diǎn)。該觀點(diǎn)認(rèn)為APC功能的缺失雖然導(dǎo)致beta-catenin在細(xì)胞漿的積聚，但beta-catenin 并不能入核，從而不能進(jìn)行轉(zhuǎn)錄活性。繼發(fā)的k-ras 激活突變可以促使beta-catenin入核和Wnt信號(hào)通路的激活，從而導(dǎo)致癌變。
本論文探索了利用果蠅的腸道來模擬本疾病的發(fā)生和發(fā)展的可能性，并研究了Ras 和Wnt信號(hào)通路在疾病的發(fā)生和發(fā)展中的關(guān)系和作用。主要發(fā)現(xiàn)包括：1，果蠅的Apc1 和Apc2 基因同時(shí)缺失后導(dǎo)致腸上皮的過度增殖， 近似地模擬了上皮腺瘤的產(chǎn)生。2，APC 缺失后同時(shí)表達(dá)激活形式的Ras （RasV12） 可以促進(jìn)局部腫瘤的發(fā)生，導(dǎo)致細(xì)胞分化受阻，細(xì)胞極性的破壞，細(xì)胞也表現(xiàn)出向周圍組織浸潤(rùn)的傾向，近似地模擬了腺瘤癌變的過程。3，APC 缺失后Wnt信號(hào)通路會(huì)被激活，這一過程不依賴Ras的活性，但Ras的激活可以促進(jìn)beta-catenin的積累，從而在一定程度上加快了Wnt信號(hào)通路的激活。另外，結(jié)合基因表達(dá)譜的分析，本論文提示Ras 和Wnt 信號(hào)通路是通過平行作用和協(xié)同作用機(jī)制共同介導(dǎo)了APC 缺失后腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。本論文因此通過果蠅模型的研究支持了傳統(tǒng)認(rèn)為的腫瘤發(fā)生和發(fā)展觀點(diǎn)，并在一定程度上解釋了不同學(xué)說提出的潛在原因。本研究也為進(jìn)一步研究APC 缺失后腫瘤的發(fā)生和發(fā)展的分子遺傳機(jī)制建立了一個(gè)有效的遺傳模型并提供了重要的研究基礎(chǔ)。