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士鋒生物人源TCTP可調控mTOR信號通路
點擊次數(shù)：656 發(fā)布時間：2013-10-22
TOR屬于PIKK超家族，zui先發(fā)現(xiàn)TOR是在酵母中。mTOR信號通路在酵母中的功能主要是感受酵母自身的營養(yǎng)狀況，從而控制細胞的生長，在適宜條件下mTOR通路就會被激活促進酵母細胞的生長和出芽。
mTOR信號通路是調控細胞生長與增殖的一個關鍵通路，該通路將從營養(yǎng)分子、能量狀態(tài)以及生長因子傳來的信號整合在一起，調控大量的生命過程，包括自我吞噬、核糖體的生物組合和代謝等。該通路的失調與多種人類疾病相關，包括癌癥、糖尿病與心血管疾病。
小G蛋白Rheb（Ras homolog enriched in brain）是mTOR信號通路的關鍵調節(jié)蛋白，雖然調控Rheb的GTP水解酶激活蛋白（GAP）很早被發(fā)現(xiàn)，但是其鳥嘌呤交換因子（GEF）一直沒有被鑒定出來。zui近有實驗表明果蠅的TCTP（translationally controlled tumor protein） 對TOR信號傳導通路有調控作用，有可能是Rheb的GEF。小鼠和擬蘭芥中的遺傳學實驗表明TCTP對于細胞生長也有重要的調節(jié)作用。但有一些實驗室對TCTP在mTOR信號通路中的生物學功能持反對觀點。
生化與細胞所運用體外GST-pulldown和鳥嘌呤交換等生物化學實驗以及對TCTP降低表達和過量表達等細胞生物學實驗，證明了人源TCTP具有針對Rheb的弱GEF活性，能正向調控mTOR信號通路。同時運用結構生物學和生物信息學方法提出了TCTP與Rheb相互作用的結構模型，揭示了參與相互作用的關鍵氨基酸殘基，并進一步通過分子生物學和細胞生物學方法對研究結果加以驗證，從而在分子水平上闡明了TCTP促進Rheb鳥嘌呤交換的分子機制。這些研究結果進一步加深了人們對mTOR信號通路的調節(jié)機制的理解，將有助于人們理解與mTOR的功能異常相關疾病的發(fā)生和發(fā)展的機制，并且為基于mTOR信號通路的藥物設計提供了有價值的生物學信息和結構基礎。