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中級(jí)會(huì)員·14年您現(xiàn)在的位置： 首頁(yè)> 公司動(dòng)態(tài)> 2013年5月《Nature》雜志精選
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| 一個(gè)用于口腔和面部控制的主時(shí)鐘 嚙齒類動(dòng)物通過(guò)有節(jié)奏地嗅聞和掃動(dòng)它們的胡須來(lái)探索其環(huán)境。這些行為的協(xié)調(diào)對(duì)其有效性至關(guān)重要，而這項(xiàng)研究則識(shí)別出了其中所涉及 的神經(jīng)系統(tǒng)。David Kleinfeld及其同事在“延髓腹側(cè)”中識(shí)別出一個(gè)驅(qū)動(dòng)節(jié)奏性胡須掃動(dòng)的區(qū)域，并且發(fā)現(xiàn)：該區(qū)域中的神經(jīng)元是由來(lái)自介導(dǎo)呼吸模式的核心的輸入控制的。 “呼吸模式生成器”不僅對(duì)胡須掃動(dòng)、而且對(duì)其他由呼吸協(xié)調(diào)的行為都可能起一個(gè)主時(shí)鐘的作用。 mTOR激酶的結(jié)構(gòu) mTOR（雷帕霉素的哺乳動(dòng)物目標(biāo)）通道是響應(yīng)于能量、營(yíng)養(yǎng)物和生長(zhǎng)因子等環(huán)境信號(hào)而對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)進(jìn)行控制的一個(gè)核心調(diào)控因子，在 癌癥和代謝疾病中被誤調(diào)。本文發(fā)表了mTOR激酶的*批晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)合到一個(gè)正調(diào)控因子和小分子ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制因子上的這種酶的3.2 ?的晶體結(jié) 構(gòu)顯示，它是一種從內(nèi)在來(lái)講很活躍的激酶，同時(shí)這些結(jié)構(gòu)也可以解釋“雷帕霉素?FKBP12復(fù)合物”何以阻斷基質(zhì)進(jìn)入該激酶區(qū)域。 下丘腦對(duì)衰老過(guò)程的控制 衰老與營(yíng)養(yǎng)和炎癥都密切相關(guān)，而在線蟲和果蠅中某些神經(jīng)元能介導(dǎo)對(duì)衰老的環(huán)境影響。這項(xiàng)研究關(guān)注“下丘腦”，它是一個(gè)對(duì)于中樞神 經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)之間的神經(jīng)內(nèi)分泌相互作用極為重要的腦區(qū)域。Guo Zhang等人發(fā)現(xiàn)，小鼠“下丘腦”中IKK-I 和 NF- B的激發(fā)會(huì)加快衰老和縮短壽命。對(duì)IKK-I 和 NF- B（代謝性炎癥的中介物）的抑制會(huì)延遲衰老和延長(zhǎng)壽命。NF-NB激發(fā)導(dǎo)致“促性腺激素釋放荷爾蒙”（GnRH）的水平下降，抑制神經(jīng)生成。用GnRH進(jìn) 行處理會(huì)修復(fù)因衰老而受損的神經(jīng)生成，減緩衰老。這些結(jié)果表明，由NF-NB介導(dǎo)的GnRH的抑制可能會(huì)使生殖過(guò)程停下來(lái)，確保物種的質(zhì)量，但它同時(shí)也會(huì) 引發(fā)系統(tǒng)性的衰老。 兩個(gè)ECF運(yùn)輸因子的結(jié)構(gòu)被確定 ATP-binding cassette （ABC） 運(yùn)輸因子利用ATP結(jié)合和水解的能量來(lái)穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)行基質(zhì)運(yùn)輸。本期Nature上兩篇論文報(bào)告了zui近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)ABC運(yùn)輸因子超級(jí)家族（它們是在原核生 物維他命和微量營(yíng)養(yǎng)物吸收中所涉及的“能量耦合因子”（ECF）運(yùn)輸因子）中兩個(gè)成員的X-射線晶體結(jié)構(gòu)。這兩個(gè)分子都來(lái)自“短乳桿菌”。Peng Zhang及其同事獲得了一個(gè)葉酸ECF運(yùn)輸因子的結(jié)構(gòu)；施一公（音譯）及其同事獲得了據(jù)信對(duì)羥甲基嘧啶有特異性的一個(gè)ECF運(yùn)輸因子的結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)使 作者得以能夠?yàn)镋CF運(yùn)輸因子的運(yùn)輸周期提出一個(gè)可信的工作模型。ECF運(yùn)輸因子的S蛋白成分沒(méi)有哺乳動(dòng)物的同系物，而且這兩個(gè)分子都具有顯著的高基質(zhì)結(jié) 合親和性，說(shuō)明它們值得作為急需的新型抗生素的潛在目標(biāo)來(lái)研究。 不斷生長(zhǎng)的心臟細(xì)胞 成年哺乳動(dòng)物心臟在受傷后不能再生，但新生小鼠的心臟直到出生后第7天都可以通過(guò)心肌細(xì)胞增殖來(lái)再生，此后細(xì)胞便會(huì)退出細(xì)胞周 期?，F(xiàn)在，Hesham Sadek及其同事為這一變化背后的機(jī)制提供了自己的見(jiàn)解。他們發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子Meis1調(diào)控心肌細(xì)胞周期，心肌細(xì)胞中Meis1基因的刪除會(huì)將它們的出 生后增殖窗口延長(zhǎng)到第7天之后。相反，Meis1的過(guò)度表達(dá)抑制新生小鼠心臟再生。這些結(jié)果表明，出生后早期心臟再生窗口可能掌握著決定成年哺乳動(dòng)物心臟 再生潛力的關(guān)鍵因素，而且Meis1還是一個(gè)潛在的治療目標(biāo)。 T-細(xì)胞和共生微生物耐受性 控制自身免疫疾病如大腸炎和對(duì)共生微生物免疫反應(yīng)的“小腸調(diào)控性T-細(xì)胞”（Treg細(xì)胞）的身份仍然不是很清楚。在這項(xiàng)研究 中，Anna Cebula等人利用對(duì)T-細(xì)胞受體的高吞吐量測(cè)序發(fā)現(xiàn)，在包括結(jié)腸在內(nèi)的所有淋巴和腸器官中，主導(dǎo)性的Treg細(xì)胞都是從胸腺來(lái)的。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了認(rèn)為 誘導(dǎo)的而非來(lái)自胸腺的Treg細(xì)胞主要負(fù)責(zé)控制腸炎的觀點(diǎn)，盡管它并不排除誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞對(duì)腸道平衡有貢獻(xiàn)的可能性。 死細(xì)胞的一個(gè)信號(hào)功能 凋亡性細(xì)胞死亡在包括骨骼肌在內(nèi)的健康組織中的整個(gè)發(fā)育和平衡過(guò)程中都在發(fā)生。這項(xiàng)研究對(duì)以前認(rèn)為這樣所導(dǎo)致的死細(xì)胞沒(méi)有好處的 假設(shè)提出了質(zhì)疑。Kodi Ravichandran及其同事發(fā)現(xiàn)，在小鼠骨骼肌分化過(guò)程中，一小部分前體肌肉細(xì)胞發(fā)生凋亡，而這些細(xì)胞提供一個(gè)關(guān)鍵信號(hào)――磷脂酰絲氨酸，它促進(jìn)肌 肉發(fā)育。認(rèn)為身體可能會(huì)利用細(xì)胞死亡來(lái)不僅使自身擺脫不想要的細(xì)胞、而且還調(diào)控細(xì)胞分化的觀點(diǎn)，為組織內(nèi)的細(xì)胞周轉(zhuǎn)增添了一個(gè)有趣的維度。 透明的大腦 本期封面所示為完好的小鼠海馬體的一個(gè)三維圖片，它被做成透明的，顯示表達(dá)eYFP（綠色）、小清蛋白（紅色）和膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白（藍(lán)色）的神經(jīng)元。生物組織的高分辨率成像傳統(tǒng)上需要切片，這對(duì)像大腦那樣的組織來(lái)說(shuō)意味著要失去長(zhǎng)距離連接。現(xiàn)在，Karl Deisseroth及其同事開(kāi)發(fā)出培養(yǎng)在光學(xué)上是透明的、大分子可滲透的完整、完好器官的一種方法，其做法是：從組織內(nèi)部構(gòu)建一個(gè)基于水凝膠的“基礎(chǔ)設(shè)施”，它可以讓研究人員隨后將散射光的類脂除掉，從而得到一個(gè)透明的大腦。被稱為CLARITY的這種方法還允許用抗體對(duì)蛋白進(jìn)行重復(fù)標(biāo)記以及在非切片的組織（如在福爾馬林中保存很多年的完整小鼠大腦或人的臨床樣本）中對(duì)核酸進(jìn)行原位雜交。 消除基因數(shù)據(jù)的不一致性 相近的、但卻發(fā)生在很久以前的演化事件，對(duì)那些尋求重建演化史的人們構(gòu)成特別的挑戰(zhàn)。通常的方法依靠的是“蠻干”——只是簡(jiǎn)單地將盡可能多的遺傳信息串接起來(lái)，看結(jié)果會(huì)是什么。但用來(lái)進(jìn)行這種串接的數(shù)據(jù)質(zhì)量如何呢？Leonidas Salichos 和Antonis Rokas對(duì)來(lái)自23個(gè)酵母基因組的1070個(gè)基因數(shù)據(jù)集提出了這個(gè)問(wèn)題，并且發(fā)現(xiàn)，這1070個(gè)基因樹中沒(méi)有一個(gè)是與從串接分析得到100%支持的系統(tǒng)相同的。不一致程度對(duì)于處在系統(tǒng)較深處的較短“節(jié)間”（internodes）來(lái)說(shuō)會(huì)更大。研究人員通過(guò)優(yōu)先“信任”那些獲得高的“平均進(jìn)化枝支持”（average clade support）的基因或“節(jié)間”解開(kāi)了這個(gè)“結(jié)”。他們認(rèn)為，消除數(shù)據(jù)中的不一致性應(yīng)當(dāng)是任何尋求破解久遠(yuǎn)演化事件的人需要邁出的*步。 人SMO受體的X-射線晶體結(jié)構(gòu) Smoothened （SMO） 受體是hedgehog信號(hào)作用通道中的一個(gè)關(guān)鍵信號(hào)傳感器，負(fù)責(zé)維持正常胚胎發(fā)育，也與癌癥發(fā)生有關(guān)。SMO受體過(guò)去被歸類為一個(gè)“class frizzled （class F） G-蛋白耦合受體 （GPCR）”。在這篇論文中，作者報(bào)告了結(jié)合到小分子拮抗劑LY2940680（一種正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的口服活性抗癌藥物）上的人SMO受體的X-射線晶體結(jié)構(gòu)。這是目前所發(fā)表的*個(gè)非class-A GPCR的結(jié)構(gòu)，它沒(méi)有class A GPCR的zui保守的主題，同時(shí)該結(jié)構(gòu)也顯示了被四個(gè)二硫化物鍵所穩(wěn)定的長(zhǎng)細(xì)胞外環(huán)的一個(gè)異常復(fù)雜的排列。 “組織缺氧”對(duì)微RNA的影響 由微RNA介導(dǎo)的對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控，出現(xiàn)在對(duì)“組織缺氧”（固體腫瘤中心所發(fā)生的一種狀況）等壓力條件的反應(yīng)過(guò)程中。Mien-Chie Hung及其同事發(fā)現(xiàn)，致癌基因產(chǎn)物EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）磷酸化argonaute 2 （AGO2），后者是微RNA的生物生成中的一個(gè)關(guān)鍵因子，而且這一過(guò)程會(huì)被“組織缺氧”增強(qiáng)。AGO2的這一修飾損害微RNA的處理，但促進(jìn)細(xì)胞存活和入侵性。具有較高phospho-AGO2含量的乳腺癌患者預(yù)后較差。 基于發(fā)育的“基因型-表現(xiàn)型”關(guān)系圖 基因型是怎樣轉(zhuǎn)換成表現(xiàn)型的？當(dāng)它們發(fā)生轉(zhuǎn)換時(shí)，自然選擇是按什么形式的“基因型-表現(xiàn)型”混合體進(jìn)行的？它是會(huì)“看到”很多小點(diǎn)（little points）、其中每個(gè)點(diǎn)都處在自己的適應(yīng)性環(huán)境中，還是會(huì)“看到”代表所有這些點(diǎn)的總合的一個(gè)更為粗糙的畫面？答案當(dāng)然是后者，但這里的“過(guò)濾器”是發(fā)育，它會(huì)約束和決定各種選項(xiàng)?；趤?lái)自牙齒發(fā)育的真實(shí)數(shù)據(jù)的一項(xiàng)新的模擬研究，對(duì)基因、發(fā)育和表現(xiàn)型之間在形態(tài)演化過(guò)程中經(jīng)常是復(fù)雜的相互作用進(jìn)行了探討。 可傳播流感病毒與受體的結(jié)合 研究人員zui近發(fā)現(xiàn)，一種禽類H5血凝素（HA）在被融入一個(gè)人流感病毒骨干中時(shí)能促進(jìn)雪貂的氣溶膠傳播。這一發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)可對(duì)這種類型病毒的傳播性質(zhì)進(jìn)行仔細(xì)研究的模型。這項(xiàng)新的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，這一可傳播突變病毒對(duì)人類受體的親和力稍有增加，但對(duì)禽類受體的親和力卻明顯降低，導(dǎo)致它與人類受體相結(jié)合的傾向要比與禽類受體相結(jié)合的傾向大200倍。作者還提供了這一突變HA在與人類和禽類受體類似物所形成的復(fù)合物中的一個(gè)晶體結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在某種程度上揭示了在這項(xiàng)研究中所觀察到的被改變的結(jié)合性質(zhì)的分子基礎(chǔ)。 生物膜形成的“富者更富”機(jī)制 人們對(duì)細(xì)菌怎樣自組織成微型菌落（形成生物膜的*步）很不了解。在這項(xiàng)研究中，Gerard Wong及其同事采用一個(gè)大規(guī)模并行細(xì)胞跟蹤算法來(lái)獲取每個(gè)細(xì)胞在一個(gè)新表面的定殖過(guò)程中的運(yùn)動(dòng)歷史。這個(gè)系統(tǒng)顯示，“銅綠假單胞菌” 產(chǎn)生由“表多糖”構(gòu)成的一個(gè)徑跡，這會(huì)影響隨后遇到它的任何其他細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性，產(chǎn)生一個(gè)引導(dǎo)這些細(xì)胞形成微型菌落的正反饋。該研究中所觀察到的這個(gè)正反饋類似于在財(cái)富分配中所觀察到的“富者更富” 的冪定律。 魚類種群數(shù)量對(duì)氣候變暖的反應(yīng) 隨著氣候變暖，我們會(huì)看到適應(yīng)暖水的海洋物種數(shù)量增加，而相應(yīng)地，那些適應(yīng)較冷海水的物種數(shù)量則會(huì)下降?，F(xiàn)在，這種特征模式已在對(duì)1970年和2006年間52個(gè)大型海洋生態(tài)系統(tǒng)中的“漁獲組成”所做的一項(xiàng)研究中被檢測(cè)到。這些海洋生態(tài)系統(tǒng)是包括大部分世界主要漁場(chǎng)在內(nèi)的一個(gè)樣本。作者建立了一個(gè)指數(shù)，即MTC（漁獲的平均溫度），是從被捕撈物種的“平均推斷出的溫度偏好”（average inferred temperature preference）按它們的年度捕撈量（漁獲量）加權(quán)計(jì)算出的。在這些年間，溫度偏好以大約每十年0.2 oC的速度增加，所產(chǎn)生的效應(yīng)在非熱帶海域甚至更為明顯。這些發(fā)現(xiàn)綜合在一起，凸顯了我們需要制定怎樣適應(yīng)氣候變暖的計(jì)劃，以減小氣候變化對(duì)沿海地區(qū)的經(jīng)濟(jì)和糧食安全的影響。 確定手性的一種方法 手性分子是作為能形成不可重合的鏡像的對(duì)映體存在的，手性在化學(xué)和生物學(xué)的很多方面都扮演一個(gè)基礎(chǔ)性的角色。對(duì)手性進(jìn)行檢測(cè)和量化以難度大著稱，因?yàn)閭鹘y(tǒng)光譜方法所利用的是弱效應(yīng)?，F(xiàn)在，Patterson等人發(fā)現(xiàn)，與一個(gè)轉(zhuǎn)換的電場(chǎng)相結(jié)合的微波光譜能夠?qū)⒁粋€(gè)電偶極Rabi頻率（直接取決于分子的手性的一個(gè)變量）映射到所發(fā)射的微波輻射的相上。這個(gè)效應(yīng)然后被用來(lái)確定冷的氣相分子（在這項(xiàng)研究中用1,2-丙二醇的S-對(duì)映體和R-對(duì)映體及它們的外消旋混合物來(lái)演示）的手性。該方法產(chǎn)生了手性的大的、確定的特征，而且既靈敏又有成分選擇性（species-selective），這使它成為確定一種混合物中多種成分的手性的一個(gè)潛在的理想而*的工具。本期封面圖片上所描繪的紅色和藍(lán)色痕跡是從來(lái)自1,2-丙二醇的S-對(duì)映體和R-對(duì)映體的數(shù)字化的信號(hào)得到的。[ 一個(gè)保守的復(fù)雜遺傳-非遺傳機(jī)制 Pif1家族的DNA解旋酶從細(xì)菌到人類都是高度保守的。Virginia Zakian及其同事發(fā)現(xiàn)，在酵母中，人PIF1能夠展開(kāi)一個(gè)被稱為G-quadruplex的四鏈結(jié)構(gòu)。在此過(guò)程中，它抑制在這樣的結(jié)構(gòu)上出現(xiàn)的基因組不穩(wěn)定性。人類的這種蛋白能夠在酵母中提供補(bǔ)充的能力，顯示了這種活性在整個(gè)演化過(guò)程中的重要性。另外，這種不穩(wěn)定性與一種以前沒(méi)有被識(shí)別出的復(fù)雜遺傳-非遺傳（外成）事件相關(guān)。 與壽命相關(guān)的MRP基因家族 不同動(dòng)物的壽命相差很大，但為什么是這樣卻不清楚。Johan Auwerx及其同事報(bào)告了線粒體核糖體蛋白表達(dá)的自然變化何以能夠轉(zhuǎn)化成小鼠和蠕蟲壽命的延長(zhǎng)，并且提出了決定代謝擾動(dòng)對(duì)壽命長(zhǎng)短的影響的一個(gè)統(tǒng)一的機(jī)制。在這項(xiàng)研究中，他們尋找與近親繁殖的小鼠的BXD基因參照種群中的壽命長(zhǎng)短相關(guān)的基因變化。壽命長(zhǎng)短被映射到線粒體核糖體蛋白上。通過(guò)小鼠種群遺傳學(xué)研究和用線蟲所進(jìn)行的RNA干擾實(shí)驗(yàn)，“線粒體核糖體蛋白S5”（Mrps5）和其他線粒體核糖體蛋白被發(fā)現(xiàn)是代謝和壽命的調(diào)控因子。 在心臟病中發(fā)生突變的核包膜蛋白 在幾乎普遍表達(dá)的核包膜蛋白Lamin A/C 和 Emerin中所發(fā)生的突變，會(huì)導(dǎo)致高度組織特異性的疾病，如Emery–Dreifuss肌肉萎縮癥和擴(kuò)張型心肌病。這項(xiàng)研究表明，Lamins中發(fā)生的突變，與引起轉(zhuǎn)錄因子MKL1（對(duì)心臟發(fā)育至關(guān)重要）的異常核轉(zhuǎn)位和下游信號(hào)作用的肌動(dòng)蛋白動(dòng)態(tài)的受損有關(guān)。這些結(jié)果顯示了核包膜蛋白對(duì)細(xì)胞過(guò)程的多樣化影響，同時(shí)也表明：糾正受損MKL1–SRF信號(hào)作用的療法也許可幫助控制與核纖層病變相關(guān)的心臟病。 專門化的嗅覺(jué)受體 嗅覺(jué)對(duì)大部分動(dòng)物都至關(guān)重要，但它依賴于數(shù)以千計(jì)的嗅覺(jué)受體基因，這些基因中某一個(gè)的刪除通常幾乎不會(huì)導(dǎo)致可以檢測(cè)到的行為缺陷。Thomas Bozza及其同事發(fā)現(xiàn)，小鼠的一個(gè)“與痕量胺相關(guān)的受體”（TAAR4）的刪除，會(huì)*消除對(duì)低濃度的揮發(fā)性胺和對(duì)捕食者（美洲獅）尿液氣味的厭惡。關(guān)于單一氣味劑受體基因會(huì)具有重要的、非冗余的功能的發(fā)現(xiàn)表明，組合氣味劑檢測(cè)方法實(shí)際上是有局限性的。 感覺(jué)神經(jīng)在骨頭重塑中的作用 Semaphorins是神經(jīng)系統(tǒng)、器官和血管的發(fā)育中以及免疫中所涉及的可擴(kuò)散蛋白。造骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞表達(dá)Semaphorin家族的成員，而且zui近人們?cè)l(fā)現(xiàn)，Semaphorin 3A （Sema3A） 能通過(guò)在局部發(fā)揮作用來(lái)調(diào)控骨頭重塑。在這項(xiàng)研究中，Toru Fukuda等人發(fā)現(xiàn)，Sema3A通過(guò)調(diào)制感覺(jué)神經(jīng)發(fā)育來(lái)在活體中間接調(diào)控骨頭重塑。 將細(xì)胞分裂和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)起來(lái)的一種微RNA 當(dāng)它們?cè)跔I(yíng)養(yǎng)短缺時(shí)孵化，線蟲L1的幼蟲不會(huì)開(kāi)始“胚胎后”發(fā)育，先祖體細(xì)胞（母細(xì)胞）分裂會(huì)停止，直到營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)變得比較有利。以前的研究工作報(bào)告，胰島素/IGF信號(hào)作用通道調(diào)控母細(xì)胞的這種靜止?fàn)顟B(tài)。這項(xiàng)研究識(shí)別出一種微RNA，即miR-235，它在胰島素/IGF信號(hào)作用通道的下游發(fā)揮作用，調(diào)制母細(xì)胞的靜止?fàn)顟B(tài)。在挨餓期間，miR-235在神經(jīng)膠質(zhì)中和下皮中都有表達(dá)，在那里它冗余性地調(diào)控靜止?fàn)顟B(tài)。在進(jìn)食時(shí)，胰島素/IGF信號(hào)作用的激發(fā)下調(diào)（抑制）miR-235，促進(jìn)母細(xì)胞的再激活。 |
