人類出生缺陷機(jī)理有望獲進(jìn)一步解釋

上海交通大學(xué)吳更團(tuán)隊(duì)與中科院上海生科院生化細(xì)胞所趙允團(tuán)隊(duì)日前揭示了Hedgehog信號通路中部分核心蛋白的相互作用機(jī)理，解決了上在該領(lǐng)域長期的認(rèn)識分歧。該研究將有助于對人類的癌癥和多種出生缺陷的致病機(jī)理作出進(jìn)一步解釋。相關(guān)成果在線發(fā)表于《自然—通訊》雜志。

Hedgehog信號通路是生物進(jìn)化*zui為保守的信號途徑之一，在從果蠅到人類的胚胎發(fā)育過程中都起著關(guān)鍵作用。腫瘤抑制蛋白（Sufu）和Gli/Ci家族轉(zhuǎn)錄因子是Hedgehog信號傳導(dǎo)通路的核心蛋白。該信號通路中的重要成員包括Sufu、Gli的基因敲除，會導(dǎo)致動物胚胎發(fā)育異常。Sufu、Gli的基因突變與癌癥、新生兒出生缺陷（如A1型短指癥）等重要疾病相關(guān)聯(lián)。

吳更團(tuán)隊(duì)經(jīng)過四年努力，解析了人全長Sufu、果蠅全長Sufu、兩種人Sufu的內(nèi)部截短突變體以及其中一種突變體與人Gli1的Sufu結(jié)合肽段的復(fù)合物共五個(gè)晶體結(jié)構(gòu)。分析發(fā)現(xiàn)，Sufu的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域之間存在一種開放—閉合的構(gòu)象運(yùn)動。而在Sufu晶體中發(fā)現(xiàn)的這一構(gòu)象運(yùn)動，也被趙允團(tuán)隊(duì)在活細(xì)胞中證實(shí)存在。

同時(shí)研究人員通過熒光共振能量轉(zhuǎn)移方法，在活細(xì)胞中檢測到Sufu確實(shí)存在開閉構(gòu)象變化，而且構(gòu)象變化受Hedgehog信號調(diào)節(jié)。該結(jié)果得到了多種生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)檢測方法的證實(shí)。

《中國科學(xué)報(bào)》 （2013-11-20 第4版 綜合）