肉瘤是一種罕見(jiàn)的癌癥，生長(zhǎng)在結(jié)締組織中。它們生長(zhǎng)在血管、骨骼、軟骨、脂肪、肌肉、神經(jīng)和肌腱中。它們主要發(fā)生在手臂和腿部，但也可能發(fā)生在身體的其他部位。肉瘤有50多種類型，可分為兩大類：骨肉瘤和軟組織肉瘤。治療方法通常是通過(guò)手術(shù)除腫瘤。放療可以在手術(shù)前縮小腫瘤，或在手術(shù)后殺死殘留的癌細(xì)胞。最后，當(dāng)癌細(xì)胞擴(kuò)散時(shí)，化療可作為第一線治療手段。單純手術(shù)可以使患者康復(fù)，尤其是低級(jí)別腫瘤。然而，高級(jí)別肉瘤則更難成功消除。

什么是脂肪肉瘤？

脂肪肉瘤是脂肪細(xì)胞的惡性腫瘤，是軟組織肉瘤中最常見(jiàn)的一種。它約占所有肉瘤的5%。預(yù)后因腫瘤部位、大小、分級(jí)和組織學(xué)亞型而異。世界衛(wèi)生組織認(rèn)為脂肪肉瘤有五種亞型：分化良好型、去分化型、肌樣型、圓形細(xì)胞型和多形性。分化良好的低分化肉瘤患者預(yù)后相對(duì)較好，五年生存率為85%。相反，高級(jí)別腫瘤（如已分化肉瘤）患者的預(yù)后較差，五年生存率為18-21%。低分化脂肪肉瘤（DDLPS）是指低級(jí)別腫瘤發(fā)生變化，腫瘤中出現(xiàn)新的高級(jí)別細(xì)胞。未分化脂肪肉瘤常發(fā)生在腹膜后和四肢（胳膊和腿）。去分化脂肪肉瘤的病因和確切機(jī)制尚不清楚。不過(guò)，人們認(rèn)為它會(huì)因某些染色體異常而自發(fā)發(fā)生。

細(xì)分脂肪肉瘤的基因組特征

人們對(duì)DDLPS知之甚少。因此，需要更深入地了解驅(qū)動(dòng)這些腫瘤的機(jī)制，以確定新的治療目標(biāo)和開(kāi)發(fā)新的治療方案。來(lái)自?shī)W斯陸癌癥研究所的Hanes博士及其同事對(duì)三個(gè)轉(zhuǎn)移性腫瘤和一個(gè)由患者異種移植產(chǎn)生的NRH-LS1細(xì)胞系進(jìn)行了外顯子組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序以及DNA拷貝數(shù)分析。發(fā)現(xiàn)位于12p12-22、已知在脂肪肉瘤中擴(kuò)增的基因（如CDK4、HMGA2和MDM2）在DDLPS中被擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)。在仔細(xì)研究了可能成為靶點(diǎn)的通路后，作者發(fā)現(xiàn)了KITL和FRS2。KITL基因編碼一種名為c-KIT的酪氨酸激酶受體的配體。遺憾的是，用激酶抑制劑伊馬替尼靶向c-KIT對(duì)NRH-LS1細(xì)胞的增殖沒(méi)有影響。FRS2與MDM2共同擴(kuò)增，編碼一種連接成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）與下游信號(hào)通路的適配蛋白。FRS2位于FGFR的下游。雖然目前還沒(méi)有已知的FRS2抑制劑，但信號(hào)傳導(dǎo)可能仍然在很大程度上取決于FGFR的激酶活性，后者可能是治療DDLPS的有效靶點(diǎn)。

表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑的治療潛力

研究表明，NVP-BGJ398是一種泛表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，對(duì)體外DDLPS細(xì)胞的增殖具有劑量依賴性影響。通過(guò)將Caspase-3/-7檢測(cè)法與NUCLEAR-ID® Red DNA（ENZ-52406，EnzoLife）染色法相結(jié)合，作者確定凋亡細(xì)胞只占細(xì)胞總數(shù)的一小部分，而且凋亡本身并不能解釋這種抑制劑對(duì)增殖的影響。研究發(fā)現(xiàn)，近50%的細(xì)胞處于G0 期，不是靜止期就是衰老期。使用Cellular senescence live cell analysis assay（ENZ-KIT130-0010，EnzoLife），只有6.3%經(jīng)NVP-BGJ398處理的細(xì)胞和2.8%未經(jīng)處理的細(xì)胞的衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性呈陽(yáng)性。這些結(jié)果使我們得出結(jié)論，用NVP-BGJ398處理后，DDLPS細(xì)胞的增殖下降實(shí)際上與細(xì)胞進(jìn)入靜止期而不是衰老期有關(guān)。遺憾的是，這種細(xì)胞周期的停滯是暫時(shí)的，因?yàn)镹RH-LS1細(xì)胞的增殖在脫離 FGFR抑制后很快就恢復(fù)了。對(duì)兩種具有相似FRS2表達(dá)譜的DDPLS進(jìn)行了類似的實(shí)驗(yàn)。兩種細(xì)胞系中只有一種細(xì)胞系的反應(yīng)類似。總之，這項(xiàng)研究的結(jié)果令人鼓舞，為治療選擇有限的患者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。我們還需要做更多的工作，以確定以高效、可持續(xù)的方式抑制表皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的新方法。

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