幾乎在每個組織中都發(fā)現(xiàn)了被稱為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞，對于維持器官健康和為抵抗致病生物提供道防線至關(guān)重要。巨噬細(xì)胞被激活后，其能量需求將急劇增加，因此它們會重新平衡或增強其兩個主要的能量產(chǎn)生代謝途徑（糖酵解和氧化磷酸化），從而迅速促進有效的免疫反應(yīng)。Minhas等人在Nature報告中指出巨噬細(xì)胞會在衰老過程中關(guān)閉這些代謝途徑，嚴(yán)重?fù)p害巨噬細(xì)胞的功能，進而損害大腦健康。這項工作不僅對保持衰老過程中的腦部健康有影響，而且對諸如阿爾茨海默氏病或敗血癥等并發(fā)癥產(chǎn)生不良狀態(tài)，很多常見疾病也有同樣的影響。

隨著年齡的增長，大多數(shù)人都會出現(xiàn)慢性低度炎癥。一種不僅在衰老期間且在神經(jīng)退行性疾病期間都升高的炎癥信號蛋白是前列腺素E 2（PGE 2）。Minhas等人著手研究PGE 2是否可能引起巨噬細(xì)胞與年齡相關(guān)的變化。有趣的是，作者們發(fā)現(xiàn)人和小鼠巨噬細(xì)胞自身中PGE 2的產(chǎn)量增加了，無論是在大腦還是在身體的其他部位（外圍），這些都導(dǎo)致了PGE 2的激活受體蛋白EP2在細(xì)胞中，進而導(dǎo)致抑制氧化磷酸化和糖酵解。產(chǎn)生的能量不足狀態(tài)既限制了巨噬細(xì)胞的有益功能，又增加了炎癥。

為了確定這些變化是否會引起與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能障礙，作者研究了一種小鼠品系，其中EP2受體水平僅在人體和大腦的巨噬細(xì)胞中降低，并用EP2抑制劑治療了小鼠。令人驚訝的是，在兩種情況下，EP2抑制都能使巨噬細(xì)胞的新陳代謝恢復(fù)到年輕的水平，減少了周圍和大腦的炎癥，并減輕了認(rèn)知能力下降（圖1）。這些結(jié)果表明（至少在小鼠中）衰老過程中的巨噬細(xì)胞功能障礙會影響大腦健康，并且可以通過逆轉(zhuǎn)細(xì)胞中的代謝關(guān)閉來恢復(fù)正常的細(xì)胞功能。

圖1 逆轉(zhuǎn)衰老巨噬細(xì)胞的代謝關(guān)閉。被稱為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞遍布全身（外圍）和大腦，在大腦中被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞。

報告指出，在衰老過程中，外周巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)前列腺素E2（PGE 2），該蛋白與細(xì)胞膜上的EP2受體結(jié)合。他們證明該信號通路的激活導(dǎo)致細(xì)胞中的代謝功能障礙，從而導(dǎo)致全身性慢性炎癥和認(rèn)知能力下降。b：作者以兩種方式抑制EP2受體。首先，他們使用遺傳學(xué)方法降低巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中的EP2水平。其次，它們在藥理學(xué)上抑制受體，但僅在外周血。在這兩種情況下，EP2抑制都能改善外周血巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝功能，減少炎癥并恢復(fù)認(rèn)知能力。EP2的外周抑制導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞改變的機制尚不清楚（虛線箭頭）。

Minhas和他的同事繼續(xù)深入研究了老年巨噬細(xì)胞的新陳代謝。他們發(fā)現(xiàn)，相比于使用葡萄糖通過糖酵解或氧化磷酸化產(chǎn)生能量，這種巨噬細(xì)胞更傾向于以糖原（一種大的葡萄糖聚合物）的形式進行能量存儲。盡管糖原通常用作燃料儲備，但衰老的巨噬細(xì)胞盡管處于能量不足狀態(tài)，但似乎并未使用該儲備。

目前尚不清楚為什么衰老的巨噬細(xì)胞會儲存額外的糖原，但樹突狀細(xì)胞（一種相關(guān)的細(xì)胞類型）會利用它們的糖原儲備來促進其早的炎癥反應(yīng)。因此，可以想象衰老的巨噬細(xì)胞增加了糖原的儲存，因此它們在急性炎癥激活過程中可以產(chǎn)生更強的免疫反應(yīng)。與這個想法一致，*，老化的小膠質(zhì)細(xì)胞（腦巨噬細(xì)胞）已被引發(fā)，與年輕的小膠質(zhì)細(xì)胞相比，對炎癥的反應(yīng)更加強烈。Minhas和他的同事沒有直接分析糖原存儲量的增加是否能引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞啟動。但是，這種可能性肯定值得研究，因為一些證據(jù)表明，老年大腦中加劇的免疫反應(yīng)會導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病。

值得注意的是，也有證據(jù)表明小膠質(zhì)細(xì)胞代謝功能異常在腦部疾病，尤其是阿爾茨海默氏病中起作用。在小膠質(zhì)細(xì)胞受體蛋白TREM2中攜帶突變的人患阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險增加了數(shù)倍。在小鼠中，TREM2缺乏會導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞代謝的破壞和阿爾茨海默氏病的惡化。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞長期暴露于聚集的淀粉樣β蛋白，這是阿爾茨海默氏病的標(biāo)志，導(dǎo)致小鼠這些細(xì)胞中氧化磷酸化和糖酵解的分解。在這兩種情況下，增強小膠質(zhì)細(xì)胞新陳代謝都會在小鼠模型中導(dǎo)致較輕度的阿爾茨海默氏病。

在敗血癥（一種因感染引起的過度炎癥導(dǎo)致的疾?。┲校琍GE 2的水平也會增加，長期的認(rèn)知缺陷通常會發(fā)展。在此，巨噬細(xì)胞進入一種稱為免疫麻痹狀態(tài)，其特征還在于通過兩個氧化磷酸化的抑制和糖酵解。因此，在膿毒癥或衰老和神經(jīng)退行性疾病期間巨噬細(xì)胞的細(xì)胞關(guān)閉可能分別是對過度或慢性免疫刺激的反應(yīng)。從進化的角度來看，這種適應(yīng)將是有益的，因為它將保護有機體免受可能引起組織損傷的過度活躍的免疫反應(yīng)。但是，在生物體衰老的情況下，它似乎使大腦容易出現(xiàn)功能障礙甚至變性。在這些不同條件下，巨噬細(xì)胞免疫狀態(tài)是否確實相似尚待研究。

Minhas和他的同事研究的另一個有趣的方面是發(fā)現(xiàn)，即使EP2抑制作用僅限于老年小鼠的周圍（使用無法進入大腦的物質(zhì)），大腦炎癥也可以逆轉(zhuǎn)并且認(rèn)知功能得以恢復(fù)（圖1）。這證實了先前的發(fā)現(xiàn)，即在大腦外部產(chǎn)生的免疫信號會影響小膠質(zhì)細(xì)胞，并且在敗血癥之后和在阿爾茨海默氏病小鼠模型中的小膠質(zhì)細(xì)胞刺激大腦外部免疫細(xì)胞可以部分恢復(fù)外周巨噬細(xì)胞的代謝和功能。因此，越來越多的證據(jù)表明，在小鼠中，即使在疾病和衰老過程中，巨噬細(xì)胞仍對免疫刺激保持反應(yīng)。

下一個挑戰(zhàn)將是證明這種巨噬細(xì)胞可塑性也將在人類更長的壽命結(jié)束時得以保留，并且PGE 2 -EP2途徑與人腦衰老和疾病有關(guān)。此外，在衰老動物中誘導(dǎo)初的小膠質(zhì)細(xì)胞關(guān)閉或使小膠質(zhì)細(xì)胞恢復(fù)到年輕狀態(tài)的免疫信號仍然未知。

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免疫細(xì)胞關(guān)閉主要的代謝途徑可保護衰老的大腦