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樹突狀細(xì)胞具有更多協(xié)調(diào)腫瘤靶向的能力
閱讀：1445發(fā)布時間：2021-2-9
了解免疫細(xì)胞如何靶向腫瘤對癌癥免疫治療至關(guān)重要。一種樹突狀細(xì)胞激活兩種T細(xì)胞，并協(xié)調(diào)它們的相互作用，這一發(fā)現(xiàn)揭示了免疫系統(tǒng)對腫瘤的反應(yīng)。有效的抗癌免疫反應(yīng)的產(chǎn)生是一個多方面，多步驟的過程。Ferris等人在《自然》中撰文。圖1揭示了一種稱為樹突狀細(xì)胞的免疫細(xì)胞比以前認(rèn)為的具有更多的協(xié)調(diào)腫瘤靶向能力。
免疫細(xì)胞靶向癌癥的過程的關(guān)鍵特征是CD8 T細(xì)胞的激活。這些免疫細(xì)胞可以識別抗原，即源自腫瘤細(xì)胞的短肽片段?？鼓[瘤反應(yīng)的啟動還需要樹突狀細(xì)胞的作用（圖1），該樹突狀細(xì)胞攝取并捕獲腫瘤來源的蛋白質(zhì)，并將其加工成抗原。樹突狀細(xì)胞在其表面上顯示這些抗原，并與主要的組織相容性復(fù)合物（MHC）分子結(jié)合，并將其呈遞給T細(xì)胞上的T細(xì)胞受體（TCR）。
圖1 樹突狀細(xì)胞如何幫助T細(xì)胞靶向腫瘤
a、稱為常規(guī)1型樹突狀細(xì)胞（DC1）的免疫細(xì)胞會攝取腫瘤細(xì)胞碎片并對其進(jìn)行處理，以產(chǎn)生稱為抗原的肽片段。然后它們結(jié)合稱為主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子的蛋白質(zhì)。I類MHC分子將抗原呈遞給一種稱為CD8 T細(xì)胞的免疫細(xì)胞，而II類MHC分子將抗原呈遞給CD4 T細(xì)胞。如果T細(xì)胞上的T細(xì)胞受體（TCR）識別抗原，則該細(xì)胞被激活并分裂。迄今為止，主要認(rèn)為DC1僅向CD8 T細(xì)胞提供這樣的啟動信號。但是，圖1在小鼠中顯示DC1也刺激CD4 T細(xì)胞。
b、活化的T細(xì)胞與DC1相互作用，DC1充當(dāng)CD4 T細(xì)胞與CD8 T細(xì)胞直接相互作用并增強(qiáng)其活化的“平臺”。CD4 T細(xì)胞還通過“許可” DC1介導(dǎo)的CD8 T細(xì)胞活化來間接幫助CD8 T細(xì)胞的制備。
c、能夠發(fā)起免疫應(yīng)答的CD8和CD4 T細(xì)胞（分別稱為細(xì)胞毒性和效應(yīng)細(xì)胞）驅(qū)動腫瘤排斥并提供記憶能力，從而長期抵御腫瘤的再生
另一種類型的T細(xì)胞，稱為CD4（或輔助）T細(xì)胞，識別在稱為II類MHC分子的分子類別上展示的抗原。CD4 T細(xì)胞提供輔助信號，使由I類MHC分子上呈遞的抗原引發(fā)的CD8 T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞（具有這種能力的CD8 T細(xì)胞也稱為細(xì)胞毒性T細(xì)胞）。然后，CD8 T細(xì)胞可以建立針對腫瘤復(fù)發(fā)的長期保護(hù)。知道如何刺激CD4和CD8 T細(xì)胞，以及通過哪種類型的樹突狀細(xì)胞，是在診所了解和操縱抗腫瘤免疫反應(yīng)的關(guān)鍵。
我們對免疫反應(yīng)（包括抗腫瘤反應(yīng)）了解的大部分來自對感染的研究，而不是癌癥的研究。在病毒感染期間，兩種類型的樹突狀細(xì)胞，分別稱為DC1s（也稱為常規(guī)的I型樹突狀細(xì)胞）和DC2s，初分別激活CD8和CD4 T細(xì)胞。這兩種類型的活化的T細(xì)胞的隨后順序或同時識別上DC1s抗原和CD4 T細(xì)胞CD8 + T細(xì)胞提供有效的“幫助” 。例如，CD4 T細(xì)胞分泌直接支持CD8 T細(xì)胞的分子。CD4 T細(xì)胞還誘導(dǎo)DC1表達(dá)進(jìn)一步增強(qiáng)CD8 T細(xì)胞活化的分子，這一過程稱為許可。
CD4和CD8 T細(xì)胞與DC1s的相互作用是同時發(fā)生還是順序發(fā)生，一直存在爭議。無論哪種方式，先前的結(jié)果是與該模型一致的是DC1s必須存在于兩個類抗原I和II類MHC分子，以產(chǎn)生針對傳染原的免疫應(yīng)答。在活的動物研究細(xì)胞的顯微鏡照片的方法，稱為活體成像，已經(jīng)提供了壯觀的證據(jù)表明，DC1s充當(dāng)支持與CD4和CD8 T細(xì)胞的相互作用同時平臺。但是，許多研究表明，DC1將I類MHC分子上的抗原呈遞給CD8 T細(xì)胞，而DC2s將II類MHC分子上的抗原呈遞給CD4 T細(xì)胞。即使通過不同類型的樹突狀細(xì)胞選擇性地在I類和II類MHC分子上呈遞抗原，也很難將這種觀點(diǎn)與CD4 T細(xì)胞如何產(chǎn)生幫助的平臺模型相一致，因?yàn)樵谶@種模型中同一樹突狀細(xì)胞需要向CD4和CD8 T細(xì)胞呈遞抗原。
作者表明，破壞DC1s上的II類MHC分子表達(dá)后，CD8 T細(xì)胞的啟動受到損害，這支持了CD8 T細(xì)胞的刺激需要DC1s與CD4 T細(xì)胞之間直接相互作用的想法。確實(shí)，在DC1上選擇性缺乏II類MHC分子的小鼠無法排斥被設(shè)計(jì)為表達(dá)卵白蛋白的腫瘤。DC1如何支持CD8和CD4 T細(xì)胞的激活？結(jié)果表明，受體蛋白CD40在DC1s中的表達(dá)對于激活CD4 T細(xì)胞，有效引發(fā)CD8 T細(xì)胞和抑制腫瘤至關(guān)重要。
這項(xiàng)研究提供了令人信服的遺傳證據(jù)，證明DC1支持CD4 T細(xì)胞，有助于CD8 T細(xì)胞對腫瘤特異性免疫應(yīng)答。與以前的報道不同，這項(xiàng)工作表明腫瘤抗原對CD4 T細(xì)胞的初始激活是由DC1介導(dǎo)的。這些相互作用在何時何地在淋巴結(jié)中發(fā)生，以及CD4和CD8 T細(xì)胞的初始激活是否由相同的DC1群體介導(dǎo)，還有待研究。
從DC1s中CD40的遺傳清除中獲得的證據(jù)表明，該蛋白質(zhì)在使CD4 T細(xì)胞能夠輔助CD8 T細(xì)胞應(yīng)答中的作用。但是，作者沒有分析CD4 T細(xì)胞如何影響和許可DC1激活CD8 T細(xì)胞的細(xì)節(jié)。特別是，研究DC1與CD4 T細(xì)胞之間的相互作用是否能調(diào)節(jié)關(guān)鍵的免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)劑（如檢查點(diǎn)蛋白或稱為細(xì)胞因子的可溶性分子）的表達(dá)將很有趣。
DC1可能在幫助人類抗腫瘤免疫反應(yīng)中起類似的中心作用嗎？DC1s和DC2s在人類中顯然是進(jìn)化保守的，而小鼠和人類DC1s具有許多共享的功能并表達(dá)一些相似的蛋白質(zhì)。但是，存在一些物種差異。IL-12蛋白是CD8 T細(xì)胞免疫應(yīng)答所需的細(xì)胞因子。在小鼠中，DC1s使更多的IL-12比DO DC2s，但在人體中，情況正好相反。類似于小鼠細(xì)胞，人DC1在將抗原呈遞給CD8 T細(xì)胞方面是否比DC2s更有效，這是一個有爭議的問題，研究報告支持這兩種觀點(diǎn)。
盡管許多出版物提示DC1s可用于治療人類抗腫瘤免疫反應(yīng)的關(guān)鍵，證據(jù)仍然是間接的和辯論。建立人類DC1的作用至關(guān)重要，其結(jié)果將對臨床免疫療法的發(fā)展產(chǎn)生重大影響。就目前而言，在討論可能*基于針對人DC1的免疫治療策略時，謹(jǐn)慎對待熱情可能更明智。
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